复杂的神经系统是如何产生种类繁多的神经元的？近期发表在《自然》（Nature）上的两项关于黑腹果蝇（Drosophila melanogaster）的独立研究表明，神经元所表达的转录因子组合为这一问题提供了重要线索。这些分子密码能够追踪神经元身份的两个关键维度：细胞谱系和出生顺序。

纽约大学生物学与神经科学教授克劳德·德斯兰（Claude Desplan，未参与该研究）指出：“这两项研究从概念上代表了一种理解神经多样性如何被特异化指定的新途径。”两个研究团队均依托于成体果蝇连接组（connectome）数据，利用这些神经布线图谱，将神经元在发育过程中的分子特征与其最终的解剖结构和连接方式联系起来。

日内瓦大学神经中心发育神经生物学与可塑性教授德尼斯·雅巴。唐（Denis Jabaudon，同样未参与该研究）表示，果蝇是开展此类研究的理想模型，因为其神经系统具有高度的刻板性。在所有果蝇中，相同的神经元总是位于相同的解剖位置。尽管学界早已明确转录因子组合有助于界定神经元的细胞身份，但发育图形化信号如何精确调控每个细胞中的转录因子混合比例，长期以来一直是一个未解之谜。

加州大学洛杉矶分校的神经科学家劳伦斯·齐普尔斯基（Lawrence Zipursky）评价道：“这是在将遗传程序、转录程序与细胞功能及最终命运联系起来的伟大一步。”

其中一项于5月发表的研究聚焦于果蝇大脑中控制雄性求偶行为的特征性神经元。密歇根大学分子、细胞与发育生物学副教授约西·克劳尼（Josie Clowney）解释说：“我们希望理解这些构建在神经环路中的独特神经元类型的起源，正是这些环路赋予了果蝇特定的行为。”

单细胞RNA测序在研究中揭示了89种转录因子，它们以复杂的组合方式表达，从而区分出不同的神经元家族，即“半谱系”（hemilineages）。每个家族均源自单个干细胞，并根据NOTCH基因处于开启还是关闭状态而共享相同的发育命运。先前的研究表明，处于特定半谱系中的神经元通常在外形上高度相似，其神经突起沿着共同的束路延伸，并使用相同的神经递质。然而，细胞谱系并非全部故事：研究人员发现，另外36种转录因子的表达会随着神经元的出生顺序及其轴突和树突的解剖结构而发生变化。

克劳尼指出：“在某些大脑区域中，神经元诞生的先后顺序似乎对于它最终成为何种神经元起到了最核心的决定作用。”

另一项于7月发表的研究则将目光投”向了类似于脊椎动物脊髓的腹神经索。意大利国家研究委员会（Consiglio Nazionale delle Ricerche）的神经科学家埃里卡·多纳（Erika Donà）表示，该研究的目标是覆盖“单细胞转录组图谱中的大量细胞，以发现在连接组中涌现出的多样性”。

通过对来自四个不同发育阶段的逾37,9000个果蝇细胞进行测序，研究人员绘制了神经索在发育全过程中的基因表达图谱。在此基础上，他们鉴定出了34个神经索半谱系标记物以及17个编码神经元出生顺序的转录因子。多纳打趣称，数字“17”在意大利是一个不吉利的数字，但这一发现本身却意义重大。

多纳表示，这些因子共同作用，就像是一个携带了神经元诞生时间信息的分子时间戳，并“在很大程度上解释了神经元的巨大多样性”。研究团队通过实验证明，在正常的时间窗口之外人工表达某个特定因子，会改变神经元自身的分子身份、形态以及轴联投影，这直接证明了该密码在塑造神经元发育类型中的关键作用。

这两项研究所鉴定的许多转录因子在神经元获得其身份后并未消失。相反，它们在成体阶段持续表达，这表明这些因子可能在细胞生命的后期阶段继续维持其细胞身份。齐普尔斯基推测：“从进化角度来看，让这些因子持续保持开启状态可能是一种代价最低的维持机制。”

综合来看，这两项研究指向了一个分层的神经元身份模型。首先，由半谱系特异性的基因表达密码确立了神经元广泛的家族归属与整体解剖学蓝图；随后，出生顺序密码帮助在该家族内生成不同的细胞亚型。齐普尔斯基认为：“在我看来，最深奥的地方在于存在着这样一个时间钟——所有细胞都遵循这个时钟，并将其各自的特异化程序整合到时钟的节律之中。”

两项研究均表明，性别特异性因子并非创造出完全截然不同的细胞类型，而是对神经元身份进行了进一步的精细修饰。克劳尼将这一层级比作“穿衣打扮”——即为整体服装添加的最终配饰。

雅巴唐指出，破译这些分子层级最终有望揭示发育基因如何精确指导神经环路的布线。然而，在脊椎动物中是否存在一套类似的系统性密码目前仍不清楚。多纳表示，下一步的尝试可能是在啮齿类动物中应用相同的实验方法。“如果研究人员能够专注于两三个谱系并进行超高分辨率的分析，这是完全可行的，”她说，“当然，由于需要对大量的细胞进行测序，这将会非常昂贵，但它是可行的。”