脂质研究迎来新突破：绘制高分辨率小鼠大脑脂质图谱

长期以来，大脑图谱绘制工作主要由转录组学和连接组学所主导，而近期，科学家们将研究的聚光灯投向了以往备受忽视的脑部脂质。

上个月发表在《Nature》杂志上的一项研究详细描述了一份全新脑部脂质图谱。该图谱以空前的高分辨率展示了11只小鼠共109个脑切片中172种膜脂的空间分布。研究发现，这些脂质聚集成539个不同的区域，被称为“脂质区”（lipizones），它们勾勒出了与基因表达图谱同样错综复杂且截然不同的脑部结构画面。

与此同时，另一项于7月发表在《Science Advances》上的研究追踪了大脑脂质的时间动态变化。研究表明，处于可逆非增殖静止状态的神经干细胞，其脂质组成会随着小鼠年龄的增长而发生改变。随着衰老，这些细胞倾向于转向含有多不饱和脂肪酸（PUFA）侧链高度不饱和的脂质，进而导致细胞膜有序性降低。该研究的调查员、耶鲁大学医学院比较医学助理教授 Xiaoai Zhao 表示：“这可能与它们的功能衰退有关。”

哈佛医学院精神病学罗伯逊-斯蒂尔讲席教授 Bruce Cohen（未参与上述两项研究）认为，这两项研究代表了神经科学中一个原本研究不足的重要进展。他指出，在神经科学领域，“基因和蛋白质向来是备受瞩目的明星”，但脂质同样值得关注：它们构成了细胞、细胞器和细胞核的膜，提供能量，充当信号分子，并且在晚发型阿尔茨海默病患者的星形胶质细胞中会发生改变。

Cohen 补充道：“细胞发生的任何生理活动，都要穿过膜、沿着膜进行，或者在膜内发生。我们大多数人对脂质重要性的认识还远远不够，而我们需要给予它们更多的重视。”

瑞士洛桑联邦理工学院（EPFL）助理教授 Gioele La Manno（《Nature》脂质图谱研究的参与者）解释说，大脑脂质长期以来未被充分研究的原因之一在于它们的高度复杂性。同一种脂质可以通过多种途径合成；相反，“如果你改变了一种酶，改变的可能不仅仅是一种脂质，而是大约100种脂质。”

研究团队发现，利用质谱成像技术创建的新脑部脂质图谱，并不能与追踪脂质合成酶RNA表达、代谢相关基因或艾伦脑图谱转录组的其他图谱完美对应。La Manno 表示，这让他感到意外。他回忆起自己在博士项目早期曾以“过度自信的语气”说过：“如果细胞内发生了某种变化，你应该能够在RNA中看到它，因为（基因）是一切的来源。”然而，“快进几年后”，他在一个参与微细须触觉的皮层区域中，发现了14个单靠转录组学无法区分的独特“脂质区”。他总结道：“你不能仅仅通过观察基因表达来理解全部的故事。”

La Manno 还指出，新的脂质图谱揭示了一种“连接性的阴影”，这是由长程神经元的髓鞘及其留下的脂质印迹所带来的。“我们开始看到，在几毫米外的不同区域，基本上存在着相同的脂质组。脂质使我们能够以过去无法实现的方式观察神经连接。”

研究还发现，雄性与雌性小鼠之间的脂质差异，不如妊娠中期孕妇与非孕妇之间的差异那么显著。随着雌性大脑在怀孕期间进行重塑，大部分“脂质区”都会受到影响，其中一些区域改变了大小但保持组成不变，另一些则改变了组成而大小不变。受影响最显著的皮层区域表明，这些脂质变化能够调节感觉回路，或许是为了增强母鼠对幼崽的敏感性。控制这些脂质合成的酶受到主调节因子的调控，而这些因子反过来又接收来自感知应激激素的糖皮质激素受体的信号，这表明激素是如何协同调控这种脂质适应的。

Zhao 及其团队发现，特定的酶也与年龄相关的脂质变化密切相关。有五种酶符合以下三个标准中的两个：它们能够重塑PUFA侧链、在静止神经干细胞中高表达，或者其表达量随年龄显著变化。