3D基因组图谱揭示精神分裂症的早期发育根源

在一项发表于顶级学术期刊《Cell》的里程碑式研究中，由加州大学洛杉矶分校（UCLA）神经科学家共同领导的美国国立卫生研究院（NIH）脑计划（BRAIN Initiative）联盟，成功绘制了人类基底节从孕中期到婴儿期的分子与三维基因组发育图谱。研究人员利用先进的单核甲基-3C测序技术（snm3C-seq），对近28.7万个单个脑细胞进行了深入分析，追踪了发育中的神经元如何从被称为神经节隆起（ganglionic eminences）的临时产前结构发生迁移。

该图谱揭示，多棘投射神经元（spiny projection neurons）在妊娠早期以高度协调的方式成熟，并且强烈富集与精神分裂症和双相情感障碍相关的遗传变异。这一发现建立了一个空前的发育参考基准，能够精确锁定精神疾病风险在何时何地扎根。

在胎儿发育过程中，人脑会经历非凡的细胞迁移。新生的神经元起源于短暂的专用生发区，并在发育中的组织内跨越长途跋涉，组装成功能性神经回路。由于许多此类临时产前结构在出生前后会消失，捕捉这一迁移过程中展开的分子转化，长期以来一直是神经生物学中最大的技术挑战之一。迁移细胞的关键目的地之一是基底节（basal ganglia），这是一簇位于皮质下深处核团，负责调控运动控制、习惯形成、奖赏处理以及行为调节。基底节回路的功能障碍与广泛的神经及精神疾病密切相关，包括帕金森病、亨廷顿舞蹈病、成瘾、强迫症（OCD）以及精神分裂症。

这项由UCLA、加州大学旧金山分校（UCSF）和加州大学圣迭戈分校（UCSD）科学家共同领导的多机构研究团队，以空前的3D分子细节绘制了人脑基底节从孕中期到婴儿期的发育轨迹。该研究作为NIH脑计划细胞图谱网络（BICAN）的一部分，建立了一个基础参考图谱，展示了基因调控和物理DNA折叠如何协同指挥人脑成熟，以及遗传的精神疾病风险如何映射到特定的发育中细胞类型上。

虽然标准的单细胞图谱主要对哪些基因被主动转录进行编目，但它们往往遗漏了决定基因开关“何时”与“哪里”开启的上游表观遗传机制。为了揭示这些调控蓝图，共同资深作者、UCLA的Chongyuan Luo博士和Jason Ernst博士，以及共同第一负责人Mercedes Paredes博士（UCSF）和Eran Mukamel博士（UCSD），将研究重点聚焦于神经节隆起（ganglionic eminences）——这些短暂的产前脑结构能够产生大脑中绝大多数的抑制性中间神经元，以及注定进入基底节的关键投射神经元。

UCLA大卫格芬医学院人类遗传学副教授、UCLA布鲁姆干细胞研究中心成员Luo解释道：“遗传学研究可以告诉我们基因组的特定区域与疾病相关，但它们通常无法指出哪种细胞类型受到影响，或者这种遗传风险在发育的哪个阶段变得重要。这张图谱为我们提供了这种细胞和发育层面的背景。”UCLA罗实验室前博士研究员、共同第一作者Matthew Heffel补充道：“由于这些结构在出生前后消失，成年大脑研究错过了这些神经元发育的重要早期部分。通过直接对它们进行采样，我们可以将起源附近的细胞与迁移到大脑其他部分后的相关细胞进行比较。”

研究人员部署了一项由Luo团队共同开发的专门技术——单核甲基-3C测序（snm3C-seq），同时测量了来自9个发育中人脑（涵盖孕中期至产后7个月）的超过15.5万个单个细胞核内的DNA甲基化模式和染色质的物理三维折叠。将这些图谱与现有的发育及成年数据集整合后，分析总细胞数达到了近28.7万个。

扩展后的单细胞图谱显示，源自神经节隆起不同亚区域的神经元群体遵循截然不同的生物学时间表成熟。虽然某些神经元谱系在孕中期达到了相对的分子成熟度，但其他祖细胞库继续产生不成熟的神经元，一直延续到产后婴儿期。在这些群体中，基底节的主要输出神经元——多棘投射神经元表现尤为突出。与其他邻近的神经亚型不同，多棘投射神经元以高度同步、协调的波次成熟，早在孕中期就表现出功能性神经元活动的分子特征。这种早期激活表明它们在出生前很久就积极参与了基底节回路的布线。

产后，该图谱还捕捉到了少突胶质细胞（oligodendrocytes）内部的一次戏剧性基因组重组事件——少突胶质细胞是负责用绝缘髓鞘包裹神经纤维的胶质支持细胞。随着不成熟的少突胶质细胞祖细胞在出生后分化为成熟的髓鞘化少突胶质细胞，其细胞核DNA暂时折叠成与高度转录活性直接相关的独特3D染色质构象。

为了将这一基础发育图谱转化为临床洞见，研究人员将他们的3D表观遗传图谱与主要精神疾病的大规模全基因组关联研究（GWAS）进行了整合。分析表明，发育中的多棘投射神经元富集了与精神分裂症高度相关的遗传风险变异，特定的亚型同时也显示出与双相情感障碍的显著关联。由于该研究评估的是神经典型发育组织而非患者样本，这些发现并不意味着这些神经元直接导致了精神分裂症。相反，该图谱缩小了遗传变异可能改变回路组装的精确细胞和发育时间窗口。

共同资深作者、UCLA生物化学、计算机科学与计算医学教授Jason Ernst表示：“研究人员可以将他们在患者或疾病模型中看到的情况与典型发育进行对照，从而识别出可能与疾病最相关的细胞类型和分子特征。”通过提供人类大脑组装的开放、高分辨率表观遗传和3D基因组参考，BICAN基底节图谱为神经科学家解码神经精神疾病的发育起源提供了至关重要的工具。