南加州大学干细胞研究人员发表在《美国国家科学院院刊》上的两项研究，揭示了为何成年失聪者无法恢复听力（内耳感觉细胞受损后不会再生），并探索了潜在的解决方案。研究发现，DNA甲基化会沉默对听力细胞再生至关重要的基因，而TET酶可以去除DNA上的甲基基团，逆转基因沉默，恢复支持细胞转化为感觉毛细胞的能力。同时，研究确定了Sox4和Sox11两个关键基因，它们在发育过程中对形成感觉听力细胞是必需的。

基因沉默与去甲基化

研究确认，DNA甲基化会沉默促进转化为感觉听力细胞的基因，包括已知的内耳发育主调控基因Atoh1。TET酶可以去除DNA上的甲基基团，从而逆转基因沉默，恢复支持细胞转化为感觉毛细胞的能力。有趣的是，在慢性失聪小鼠中，基因沉默被部分逆转，意味着支持细胞已有一定能力响应信号转化为感觉听力细胞。这对慢性失聪个体具有重要意义：感觉听力细胞的丧失本身可能部分逆转支持细胞中的基因沉默。

Sox4和Sox11的关键作用

研究人员确定了祖细胞获得形成感觉听力细胞能力的时间窗口（小鼠胚胎发育的第12至13.5天）。在这个窗口期，Sox4和Sox11这两个基因改变了这些细胞的状态，使它们能够响应主调控基因Atoh1的信号。缺乏Sox4和Sox11的胚胎小鼠，内耳祖细胞无法发育成感觉听力细胞。高水平的Sox4和Sox11活性则能刺激小鼠祖细胞和支持细胞在培养皿中形成感觉听力细胞。在内耳感觉细胞受损的小鼠中，高水平的Sox4和Sox11活性将使前庭支持细胞转化为感觉受体细胞的比例从6%提高到40%。

参考信息

• “DNA methylation in the mouse cochlea promotes maturation of supporting cells and contributes to the failure of hair cell regeneration” by John D. Nguyen et al., 7 August 2023, Proceedings of the National Academy of Sciences. DOI: 10.1073/pnas.2300839120

• “SoxC transcription factors shape the epigenetic landscape to establish competence for sensory differentiation in the mammalian organ of Corti” by Wang et al., August 2023, Proceedings of the National Academy of Sciences. DOI: 10.1073/pnas.2301301120