前瞻性队列研究宏观医学与微观医学的整合

        社会经济和科学技术的发展，特别是医学科学技术的发展，使得人类的疾病谱发生了很大变化，一些传染性疾病得到了控制，一些非传染性疾病上升为凸显状况，如心血管疾病、癌症及遗传性疾病等。因此，流行病学研究必将受到更大重视，队列研究对现代医学的发展将发挥重要的关键作用。

        疾病在人群中的发生、发展规律，尤其是疾病风险与自然和社会环境之间关系的宏观医学在人类对抗疾病的过程中，有着其特定的、不可忽视的地位。社会经济和科学技术的发展，特别是医学科学技术的发展，使得人类的疾病谱发生了很大变化，一些传染性疾病得到了控制，一些非传染性疾病上升为凸显状况，如心血管疾病、癌症及遗传性疾病等。因此，流行病学研究必将受到更大重视，队列研究对现代医学的发展将发挥重要的关键作用。

        近年来，大规模的队列研究已在世界各国广泛开展。美国国立卫生研究院癌症研究所提出了一个“最后的队列研究（the  Last  Cohort）”计划，挪威国立公共卫生研究所对本国10万怀孕妇女开展有关母亲及其孩子健康的队列研究。此外，英、法、德、日、韩等国也都设立了针对心血管疾病、糖尿病、神经精神性疾病和艾滋病等复杂性疾病的国家级队列研究计划。

        近日在北京举行了以“前瞻性队列研究：宏观医学与微观医学的整合”为主题的香山科学会议第S7次学术研讨会。中国科学院院士陈竺教授、上海交通大学医学院沈晓明教授担任会议执行主席，20多位中外科学家出席了会议。

        会议执行主席陈竺院士指出，随着人类基因组计划的完成，功能基因组学研究的不断深入，尤其是国际人类HapMap计划的实施，为研究疾病发病机制提供了新的有力的武器。然而当代医学和药物开发模式并未发生人们所预期的根本性变革，实际的情况是新药开发的周期不断延长、投入日益增加。这说明仅仅依靠以还原论为基础的生物医学研究，已不可能解决肿瘤、心脑血管疾病、内分泌代谢疾病和神经精神性疾病等常见、慢性、复杂性多基因疾病。中国的生物医学家应秉承和发扬传统中医药的系统观和辨证哲学思想，不仅要将人体分解，在器官、组织、细胞和分子水平上，进行自下而上的研究，也要以人体为系统，综合在各个层次获得的知识，开展自上而下的研究，这两方面工作的结合就是我国科学家首先在国际上提出并一直在积极推动的系统生物医学研究。前瞻性队列研究是在此基础上更进一步的系统科学，不仅仅将人体作为一个独立系统，而且将人与环境看作一个完整的系统，来研究遗传与环境对疾病发生、发展和转归的影响，这对生物医学研究的发展具有十分重要的意义。根据我国现有的社会经济发展水平，全民基本医疗保健制度的建设势在必行。随着卫生保健制度的改革，社区医疗网的不断完善，将为前瞻性队列研究的开展创造良好的客观条件。医学实践的历史经验表明，“上工医未病”，疾病的预防无论从投入成本还是医学干预的效果来看，都是最佳的选择。前瞻性队列研究不仅可以获得人从未病到疾病发生、发展整个过程中，各个阶段的组织样本，为疾病的早期诊断研究创造客观条件，同时还将获得人群中环境和遗传因素共同作用导致疾病发生的普遍规律，对疾病的预防具有不可或缺的重要意义。前瞻性队列的重要性目前已日益得到国际生物医学界的认可，不少国家已设立了国家级的研究计划，我国一些科研单位也尝试开展了小规模的前瞻性队列研究，取得了良好的初步成果。由于前瞻性队列研究客观上要求有足够大的人群规模，并进行6－10年，甚至更长时间的连续人群跟踪研究和样本收集，其难度和累计投资强度都大大超过了现有的国家科研计划。作为发展中国家的科学家，如何在满足学科发展以及提高国民医疗保健水平的国家重大需求的同时，尽可能用最少的投入，在尽可能短的时间内获得显著的产出和成果，在理论和实际操作层面都有许多问题值得研究和探讨。

        执行主席沈晓明在题为“前瞻性队列研究：宏观医学与微观医学的整合”的主题评述报告中指出，根据现有的医学知识，疾病的发生、发展和转归，尤其是当前流行的慢性多基因复杂性状疾病，并不是由单纯的遗传因素所决定，而是遗传和环境因素共同作用的结果。单纯研究疾病的遗传因素，并不能解决所有的问题。值得欣慰的是，伴随着组学研究的迅速发展，近年来非遗传因素和环境暴露与疾病关系的研究方法也有了长足的进步。人们日益认识到研究环境变化与遗传变异对解决慢性多发性疾病的重要性。疾病风险关系和相互作用分析方法的完善使得研究基于人群的这类复杂作用成为可能。基于组学研究的微观医学和以流行病学为代表的宏观医学进步为研究基因、环境、基因与基因、基因与环境之间相互作用对健康的影响创造了前所未有的机遇。毫无疑问，对遗传和环境因素及其相互作用的了解，必将为诊断、预防医学和治疗药物的发展带来革命性的变化。因此，基于人口的前瞻性队列研究已成为整合宏观与微观医学的桥梁。然而，我国目前的生物医学研究存在诸多误区，急需加强大规模前瞻性队列研究，推动预测、预防和个体化（3P）医学新时代的到来。心脑血管病、癌症、糖尿病等等慢性疾病，不能仅仅从基因水平得到完美的解答。事实上，从DNA双螺旋结构提出至今半个多世纪的生物医学的进步，已经清楚地说明，如果不了解环境在DNA水平对健康的影响，要揭示大多数疾病的发病机制是不可能的。要真正从分子水平了解特定人群的疾病负担，必须从人类历史、地理和生态的角度进行综合考虑。分子、细胞等现代生命科学的迅速发展，使得人们更多地关注医学的微观层面，但也必须认识到宏观医学的重要地位。2003年的SARS疫情最终得到控制，实质上是依靠具有100多年历史的宏观医学流行病学的手段。因此，无论从医学发展的客观规律，还是从公共卫生需求，我们都必须致力于宏观与微观医学的平衡发展。大规模的前瞻性队列研究，长期收集所有成员的组织样本和完整的流行病学数据（环境暴露、行为、病史、家族史等等），随着时间的推移，可以预测到研究人群中将有一定比例的健康人会发生疾病，这就为寻找疾病早期诊断的生物标志，研究遗传和环境的相互作用，以及研究人体对治疗的反应性等等提供了前所未有的条件，并最终达到对疾病的预防。近年来，我国学者在国际上首先提出了系统生物医学的概念，将传统中医药的整体论和辨证思想与系统生物学结合，认为不仅要在个体水平而且应该在人群水平上研究遗传和环境对疾病的影响，才有可能真正实现系统生物学所提倡的预测、预防和个体化治疗的3P医学。从近50年来人们与癌症的对抗历程看，尽管世界各国都投入了大量的人力、物力和科研经费，但癌症的治愈率和生存率都没有根本的改善。真正发挥作用的还是传统的宏观医学手段，如乳腺癌通过定期的常规检查以达到早期诊断，提高治愈率和生存率，肺癌、心脑血管病等通过生活和饮食习惯的纠正和改善，也获得了良好的预防和降低发病率的作用，这些都是通过人群的流行病学调查获得的知识来进行医学干预的成功经验。大规模、前瞻性队列研究是目前在人群规模上对疾病风险因素进行定量和概括性研究的最佳手段，已成为宏观医学与微观医学的公共平台，得到许多国家的重视。我国有56个民族、13亿人口，国土辽阔，东西南北的地理、人文和社会经济差异明显，能很好地满足前瞻性队列研究要求人种、环境暴露多样化的条件；我国的社会体制，尤其是已建立的公共卫生网络，为开展大规模的队列研究奠定了良好的组织基础，再加上人力成本低廉，相对发达国家在组织样本和流行病学数据收集方面的成本要低得多。因此，开展前瞻性队列研究具有天然的优势。

        “营养对精神健康的队列研究”专题报告中，介绍了在安徽和山西进行的营养与神经分裂症发病率关系的队列研究成果，发现在三年自然灾害期间出生于安徽的人群中神经分裂症的发病率明显高于之后出生的人群；在山西发现碘缺乏与精神发育滞后有密切的关系。我国急需开展神经精神性疾病的前瞻性队列研究，以发现与该类疾病发生、发展相关的遗传、环境和社会等关键因素，制定科学、合理的干预措施，提高全民的精神健康水平。

        “HPV与食管癌——队列研究的必要性”的报告中指出，近年来，以概率因果研究为思路，对医院中就诊人群和自然条件下暴露人群进行流行病学分析，以发现疾病病因、发病与演变规律，进而寻找干预及改善治疗效果的有效途径。这种概率因果的研究已日益受到癌症研究学界的重视，仍是目前回答复杂问题，尤其复杂性疾病的病因及疗效的唯一的出路。它可为疾病的预防提供较为可靠的依据，也可以为个体化诊治提供坚实的基础。对河南等8个高发和低发区的食管癌病例对照研究显示，HPV感染和我国高发的食管癌可能有相关性。

        “中国出生缺陷区域疾病模型的研究——人口出生质量队列研究的提示”专题报告中，介绍了在中国出生缺陷发生率最高的山西省的两个县进行的人口出生质量队列研究。根据初步研究结果，提出了山西出生缺陷的“地理-营养-代谢功能紊乱致畸假说”。该研究将宏观研究和微观研究结合在一起，从大环境入手，初步筛查出可能的危险暴露，在逐步缩小研究视野的前提下，积极开展微观方面的研究，对于有效探索出生缺陷的环境危险因素具有积极的意义。

        “公共卫生决策与前瞻性研究”的报告中，以北京市儿科研究所过去30多年来的研究工作为例，阐述了通过流行病学研究获得的信息对实现公共卫生“基于信息的决策”的重要性。北京儿科所在70年代中期进行的儿童死亡率（儿童生存水平）的流行病学研究、儿童生长发育监测项目，以及在80年代进行的儿童发展和成人期疾病的关系研究，都取得了良好的成果，为当时国家卫生部制定儿童保健工作方针和策略提供了重要依据，并推动了我国与WHO、UNICEF和UNFPA等国际组织在妇幼保健领域的合作。国家应该建立长效的机制，支持这些长期的、前瞻性的研究，特别是大规模的队列研究，从而获得关系到大多数人健康的、可验证的信息。

        “艾滋病队列研究的现状、挑战和机遇”的专题报告中，系统介绍了我国艾滋病队列研究取得的成果，以及广泛开展国际合作的情况。卫生部公布的艾滋病感染者已超过60万人，并由高危行为人群向一般人群扩散，疫情十分严重，对我国卫生保健事业构成迫在眉睫的严重威胁。目前中国艾滋病防治的主要困难是尚有相当多的艾滋病感染者还没有发现。因此，针对艾滋病开展大规模前瞻性队列研究十分必要，当前艾滋病的防治急需扩大数据采集范围，提高评估精确度，加强常规监测工作，制定切实可靠的监测措施和干预手段，并进一步扩大干预措施的覆盖范围，从而避免疫情的爆发性蔓延。

        大规模前瞻性队列研究是一项费时、费力，非常艰巨但又非常重要的基础性工作，在设计时首先要分析现状，契合国家需求，掌握现有的工作基础和优势所在。同时要找出现有的问题，理清思路，提出切实可行的研究目标。前瞻性队列研究有其不可取代的优越性，因而受到世界各国的重视，但其耗时、耗资的特点也十分明显。即使美国这样的发达国家，尽管科学界一直在呼吁，但要得到国会的批准仍有待时日。中国作为发展中国家，应量力而行。目前应重点开展成本效益较高的病例对照研究，以积累基础数据，为下一步开展大规模前瞻性队列研究提供详实、可靠的设计依据，奠定良好的基础。（香山科学会议秘书处）

        专家建议

        1.前瞻性队列研究已成为宏观医学与微观医学整合的桥梁和国际医学发展的趋势。前瞻性队列研究的时间纵向性特点，可以获得人从未病到疾病发生、发展过程中各个阶段的组织样本，这是其它研究所不能取代的，将为解决癌症等重大疾病的早期诊断提供不可或缺的前提。   (责任编辑：泉水)

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