胃黏膜保护的分子机制研究新进展

          编者按  长期以来胃黏膜保护一直是基础和临床研究的重点与热点,近年随着研究的不断深入,人们对胃黏膜保护的细胞和分子机制有了更加全面的认识。为了让中国医生获得这方面的前沿新知,著名的胃黏膜保护专家、美国加利福尼亚大学医学院消化学系主任Andrzej  S.  Tarnawski教授于7月初来京作了题为“胃黏膜防御、细胞保护和溃疡愈合的分子学机制-2006年最新进展”的学术演讲,Tarnawski  教授展示了大量关于胃黏膜损伤与保护实验研究的电镜、内镜和大体照片,很有说服力。以下撷精华刊出,以飨读者。

          Andrzej  S.  Tarnawski教授,美国加利福尼亚大学医学院消化学系主任。主要研究方向胃肠黏膜损伤的细胞学机制、黏膜保护和修复的实验模型及临床研究。已发表论文300余篇,专著章节19篇,拥有美国国家专利1项。现担任Digestion、J.  Physiol  &  Pharmacol、Digestive  Endoscopy和Current  Therapeutic  Research等9本杂志编委。

          胃腔内的多种环境,如某些食物、胃酸、胃蛋白酶等都会对胃黏膜造成不可避免的损伤,通常胃黏膜有一套完整而强有力的防御机制以抵抗这些理化因素的侵袭。但当胃黏膜的损害因素与防御因素之间失衡,如合并非类固醇类抗炎药(NSAID)、酒精、沸水等外源性侵袭因素刺激后,对胃黏膜的损害因素大于防御因素时,就有可能形成溃疡。因此,对胃黏膜防御能力的研究具有重要意义。

        黏膜防御修复因子:胃黏膜保护研究的焦点

        前列腺素:前列腺素是胃黏膜极为重要的防御因子。1975年,美国A.  Robert发现前列腺素可明显防止或减轻NSAID、酸化牛磺酸盐、沸水和应激等对胃黏膜的损伤,其效果呈剂量依赖性。Tarnawski教授本人进行的研究也显示,吲哚美辛通过抑制前列腺素合成,可诱发损伤形成,表明了前列腺素在保持消化道黏膜完整性方面的重要性。进一步的研究显示,前列腺素保护胃黏膜抵抗致溃疡及致坏死因素损害的机制不仅是抑制胃酸分泌。据此,A.  Robert提出细胞保护的概念,很多现象提示其在胃黏膜保护的病理生理过程中居主导地位。

        表皮生长因子(EGF):黏膜损伤时溃疡区附近多能干细胞能合成并分泌大量EGF,后者在局部与黏膜上的EGF受体(EGFR)结合,经细胞内信号传导途径,促进溃疡周边正常的上皮细胞(又称愈合带)移行覆盖溃疡创面,称早期修复;而且又能促进上皮细胞分裂、分化与增殖,称晚期修复,最终完成创面的再上皮化,修复过程中EGFR明显上调。动物实验表明,经口服或皮下注射人工合成的EGF均可以显著增强大鼠胃黏膜对酒精损伤的保护作用。

        热休克蛋白:热休克蛋白在细胞的正常发育和多种应激状态下,对维持细胞的稳定性具有重要作用。胃黏膜常常受到食物、酒精、氧化物及幽门螺杆菌感染的刺激,胃黏膜细胞在这些应激状态下会加速热休克蛋白的合成,以保持细胞和组织的完整性,防护各种细胞毒素的侵害。

        除此之外,成纤维生长因子(bFGF)和血管内皮生长因子(VEGF)等都是重要的黏膜保护因子,在抵御黏膜损害中起重要作用。然而,当机体遇到有害因素强烈攻击时,仅依靠自身的防御修复能力是不够的,因此,应用细胞保护药物增强胃黏膜防御能力对防治胃黏膜损害至关重要。

        达喜:卓越的胃黏膜保护剂

        铝碳酸镁(达喜)是兼有抗酸和抗胆汁作用的胃黏膜保护剂。在胃内崩解后,其活性成分铝碳酸镁释放,形成层状网络晶格结构,沉积在食管、胃及十二指肠黏膜表面形成保护层,中和胃酸,吸附胆汁酸等各种有害物质,从而阻断胃腔内各种攻击因子的侵袭,消除有害物质对胃黏膜的损伤。

        多项研究显示,达喜有着卓越的胃黏膜保护作用。例如,酒精是胃黏膜损伤的强攻击因子,如图1所示。前列腺素E2作为重要的黏膜防御修复因子,能预防酒精引起的胃黏膜损害(图2)。达喜可以预防70%酒精引起的黏膜损伤,而质子泵抑制剂(PPI)和H2受体拮抗剂无此保护作用(图3)。

        然而,人们不禁要问,仅通过阻断各种有害物质与胃黏膜的接触,达喜就可以获得如此明显的胃黏膜保护作用吗?对达喜作用机制的深入研究表明,达喜在阻断胃腔内各种攻击因子的同时,还能在胃黏膜局部上调多种防御修复因子,从而在各层次增强黏膜防御修复系统。

        1.  达喜促黏膜防御修复因子分泌

        增加前列腺素生成:研究显示,达喜可激活环氧合酶(COX)1和COX2基因,促进胃黏膜COX1和COX2表达,从而增加前列腺素生成。前列腺素具有促胃黏膜碳酸氢盐分泌,加快细胞更新和保护上皮细胞及内皮细胞等作用,显著增强了达喜的胃黏膜保护作用。

        促EGF和EGFR表达:多项研究表明,达喜可增强溃疡黏膜中EGF和EGFR的表达。达喜与安慰剂比较,可显著增加EGF和EGFR水平(P<0.001)。不仅如此,服用达喜后,溃疡底部肉芽组织中bFGF的表达亦明显增加,提示达喜可在分子水平调节胃黏膜对损伤的防御和修复能力。

        活化热休克蛋白:研究者在Sprague-Dawley鼠胃内注入2  ml安慰剂或达喜,4~8小时后取出胃标本,观察安慰剂和达喜对热休克蛋白的影响。为明确在人体的结果,采用人胃KatoⅢ和MKN-28细胞与安慰剂或达喜作用后进行了同样研究。结果显示,与安慰剂相比,达喜增加胃黏膜热休克蛋白-70  mRNA的表达,促进热休克蛋白的生成和活化。热休克蛋白-70能保护胃内细胞免于致命性损伤,如酒精损害,并与溃疡愈合有关。活化热休克蛋白-70是达喜保护胃黏膜和加速溃疡愈合作用的机制之一。

        2.  达喜有效清除幽门螺杆菌毒素

        幽门螺杆菌是人十二指肠和胃溃疡最主要的致病因素,其分泌的VacA(+)细胞毒素和其他幽门螺杆菌相关蛋白能破坏胃黏膜屏障,干扰再上皮化,延长实验性胃溃疡的愈合,并降低瘢痕质量。幽门螺杆菌毒素还会抑制EGF刺激的胃细胞增殖,引起胃上皮细胞的凋亡,导致一系列疾病的形成。

        Tarnawski教授曾对达喜清除幽门螺杆菌相关蛋白的作用进行过研究,结果显示,达喜可以非常有效地清除幽门螺杆菌分泌的所有蛋白,包括VacA毒素。如90kDa细胞毒素的清除率达99.5%,66kDa尿素酶清除率超过99%,与安慰剂对照组相比P均<0.001。而奥美拉唑无此作用。

        因此,Tarnawski指出,达喜经口摄入后在胃内的浓度,几乎能完全吸收幽门螺杆菌分泌的所有蛋白,包括细胞毒素。而且,因为幽门螺杆菌分泌的蛋白抑制了EGF刺激的细胞增殖,并延迟溃疡愈合,所以达喜的上述作用在溃疡愈合方面是一种全新的作用机制。

        3.  达喜提高溃疡愈合质量

        尽管目前消化性溃疡的愈合率很高,但复发问题仍未完全解决。Tarnawski教授研究发现,胃溃疡虽然在内镜检查下显示愈合,但却往往存在着组织和超微结构方面的异常。貌似“愈合”,而实际上局部组织结构与功能成熟程度不高,表现为黏膜层变薄,大量无功能结缔组织充填,腺体减少,胃腺扩张、排列紊乱,黏膜对攻击因子的防御能力低下,以致容易复发(图4)。因此,提出了“溃疡愈合质量”的概念。所以评判溃疡药物的疗效时,应以其能否真正提高“溃疡愈合质量”为客观标准,而把溃疡愈合速度放到次要地位。

        目前治疗消化性溃疡的常用药物是H2受体拮抗剂和PPI,这些药物在缓解疼痛、愈合溃疡方面发挥了极大作用。但研究发现,采用抑酸药物治疗后,虽能使溃疡迅速愈合,且能改善溃疡症状,但溃疡愈合质量一般不高,这就为溃疡复发埋下了“祸根”。研究表明,胃黏膜保护剂达喜可促进实验性胃溃疡的愈合,并显著增高溃疡愈合质量,改善溃疡瘢痕的效果优于奥美拉唑(图5)。

        总之,达喜一方面可以通过中和胃酸、吸附胆汁、清除幽门螺杆菌毒素等作用,削弱有害因子对胃黏膜的侵袭;另一方面,达喜覆盖保护创面,并促进修复防御因子的分泌,增强生长因子的表达,从而加速上皮修复和新生血管生成,最终达到恢复胃平衡,提高溃疡愈合质量的目的。研究证实,达喜有效预防酒精和NSAID药物等引起的胃黏膜损伤。对消化性溃疡,在PPI治疗基础上联用具有全面胃黏膜保护作用的胃黏膜保护剂达喜,对治疗溃疡、预防溃疡复发有重要价值。   (责任编辑：泉水)

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