都柏林圣三一学院的研究人员在理解炎症性疾病进展的潜在机制方面取得了重大进展。该发现揭示了一个有希望的治疗干预新靶点。研究人员发现，在巨噬细胞中，一种称为富马酸水合酶的酶被抑制，巨噬细胞是一种炎症细胞，在狼疮、关节炎、败血症和COVID-19等多种疾病中发挥作用。该研究发表在《自然》杂志上。

连接富马酸水合酶和炎症的机制

研究人员在富马酸水合酶和称为细胞因子的免疫蛋白之间建立了重要的联系，这些细胞因子介导炎症性疾病。他们发现，当富马酸水合酶被抑制时，RNA从线粒体释放出来，可以结合关键蛋白“MDA5”和“TLR7”，并触发细胞因子的释放，从而加剧炎症。这个过程可能具有治疗靶向性。具体而言，FH是三羧酸循环中的关键酶，其抑制导致线粒体代谢紊乱，进而释放线粒体RNA，这些RNA被胞质中的模式识别受体MDA5和TLR7识别，激活下游干扰素和促炎细胞因子的产生，形成正反馈炎症环路。

在败血症模型中，富马酸水合酶被证明被抑制，败血症是一种通常在细菌和病毒感染期间发生的常常致命的全身性炎症状况。同样，在狼疮患者的血液样本中，富马酸水合酶显著降低。此外，在关节炎和COVID-19患者的巨噬细胞中也观察到FH活性下降，提示这一机制在多种炎症性疾病中具有普遍性。

对治疗发展的影响

恢复这些疾病中的富马酸水合酶或靶向MDA5或TLR7，因此为急需的新型抗炎疗法提供了一个令人兴奋的前景。因为该系统在某些类型的癌症中可能出现问题，任何潜在治疗靶点的范围都可能扩展到炎症之外。例如，在肾癌中FH突变导致线粒体RNA释放增加，可能促进肿瘤免疫逃逸，因此靶向MDA5/TLR7通路或可同时用于癌症免疫治疗。目前已有针对TLR7的小分子抑制剂进入临床试验，而MDA5的特异性抑制剂尚在研发阶段。

参考信息
“Macrophage fumarate hydratase restrains mtRNA-mediated interferon production” by Alexander Hooftman et al., 8 March 2023, Nature.
DOI: 10.1038/s41586-023-05720-6