最近，荷兰Erasmus MC细胞生物学和免疫学部、希腊生物医学科学研究中心以及荷兰莱顿大学医学中心的研究人员合作开发了一种新型转基因小鼠模型。这种小鼠携带一种杂合的骆驼/人类抗体基因座，该基因座包含两个骆驼可变区以及人类D、J、Cμ和/或C恒定区。相关研究成果已于10月10日发表在《美国国家科学院院刊》（PNAS）上，论文标题为《Generation of heavy-chain-only antibodies in mice》。

研究表明，这种抗体基因座能够有效地进行重排，并且不需要轻链重排即可实现B细胞的正常发育。该小鼠模型中，只有重链的抗体（Heavy-chain-only antibodies，HCAb）可以高水平表达，并且CH1结构域被从恒定区中敲除。HCAb的产生过程无需经历传统抗体生成中的IgM阶段，而是通过抗原特异性IgM或IgG重链依赖的免疫作用直接生成。

研究进一步发现，IgG以二聚体形式存在，而IgM则以多聚体形式存在。这种与众不同的HCAb具有等位排斥性，但在同一个细胞的同一个等位基因中，多个基因改造后的基因座可以进行重排和表达。这些细胞在发育过程中不需要经历负选择。

研究意义： 这一新型小鼠模型为研究全抗体和特异性人类HCAb的产生提供了新的思路。HCAb的独特特性使其在生物技术领域具有广泛的应用潜力，例如开发更高效的治疗性抗体。

背景知识： 传统的抗体通常由两条重链和两条轻链组成。B细胞在骨髓中通过重链VDJ重排，并在细胞表面表达携带替代轻链的IgM开始发育并产生抗体。在第二轮重排过程中，B细胞会经历选择和亲和力成熟，并转换为不同的重链恒定区，最终形成表达IgA、IgG和IgE等不同抗体的B细胞。

然而，重链或轻链的缺失通常会导致B细胞发育停滞。但在某些物种中，如骆驼，能够单独表达抗体重链。骆驼的HCAb以其完整的VDJ区、较小的分子量、高稳定性、高特异性以及良好的可溶性引起了生物技术领域的广泛关注。HCAb的抗原结合位点——单一可变区VHH，与传统抗体的可变区类似，但其独特的结构特性使其无法与轻链结合，同时具有更高的可溶性。

研究人员推测，HCAb能够识别特异性抗原决定簇（如抗原表面的裂隙），并通过抗原介导的选择和亲和力成熟过程发挥作用。此外，HCAb可变区的一个结构域CH1由于缺乏统一的拼接信号而未能与其他部分拼接在一起。尽管CH1外显子缺失在其他哺乳动物中也有报道，但通常与某些疾病相关，例如小鼠骨髓瘤和人类HC疾病。

值得注意的是，骆驼HCAb中包含完整的VDJ区，其抗原结合位点的独特性使其在生物医学领域具有重要的研究价值。目前尚未在骆驼中发现IgM形式的HCAb，这表明HCAb在形成IgM阶段可能是极其短暂的。

此外，研究还发现鼠科动物的NSO骨髓瘤细胞可以表达重排后的骆驼VHH-2a基因，这为进一步研究HCAb的生物学特性和应用潜力提供了重要的实验基础。