近日，洛克菲勒大学与霍华德·休斯医学研究所的科学家团队在《Nature》杂志发表研究，首次构建了全基因组RNA图谱，揭示了脑内替代性剪接的调控机制。

替代性剪接是生物学中一种重要的分子过程，类似于电影导演剪辑原始素材，允许单一基因通过不同方式拼接RNA片段，产生多种蛋白质。这一机制极大丰富了细胞功能，尤其在人脑中，对学习、记忆等复杂过程至关重要。

尽管科学家已认识到替代性剪接对脑功能复杂性的贡献，但其具体调控方式及失控导致疾病的机制一直未被全面解析。此次研究通过构建RNA图谱，系统揭示了短片段RNA在调控替代性剪接中的位置作用，为理解脑功能、神经疾病及癌症生物学提供了新视角。

研究团队聚焦于脑内一种与RNA结合的蛋白Nova。Nova最早在1993年被鉴定为神经退行性疾病POMA（副肿瘤性眼球震颤-肌阵挛性共济失调）的靶蛋白，并与多种癌症相关。过去几年，团队利用创新技术鉴定了50余个由Nova调控的替代性剪接外显子，并通过Nova基因敲除小鼠验证了结果。

本次研究中，科学家对这些RNA转录本进行序列分析，发现Nova结合位点呈现四个明显峰值，其位置与Nova调控外显子剪接的方式高度相关。进一步通过生物信息学方法预测新的Nova靶点，发现所有预测的转录本均符合RNA图谱规则，证实了该图谱的普适性。

实验室模拟剪接过程显示，Nova蛋白可直接影响剪接机制，或抑制、或增强特定外显子的使用，均与图谱预测一致。这一发现不仅加深了对剪接调控的理解，也为神经疾病和癌症等RNA调控异常相关疾病的治疗提供了理论基础。

研究指出，脑的复杂性远超基因数量，替代性剪接通过有限的调控因子协同作用，生成大量蛋白变体。Nova作为疾病相关蛋白，其调控失常可能导致肿瘤细胞蛋白质表达异常，未来有望成为疾病干预的新靶点。

作者强调，随着对神经疾病机制的深入研究，替代性剪接将在疾病发生及认知功能调控中扮演重要角色。此次RNA图谱的建立，为科学家提供了全新的研究路径，有望推动相关疾病的精准治疗。

联系方式：Joseph Bonner
洛克菲勒大学