1. VGLUT2与丘脑的作用机制

本周，Moechars及其团队在研究中探讨了缺乏囊泡型谷氨酸转运蛋白2（VGLUT2）的小鼠模型。VGLUT2是三种哺乳动物谷氨酸转运蛋白之一，负责将谷氨酸转运到突触囊泡中，主要分布在丘脑、中脑和脑干。研究发现，VGLUT2基因敲除的小鼠因呼吸衰竭在出生时即死亡，而从这些小鼠中分离的丘脑神经元在自体培养中几乎完全丧失了谷氨酸介导的突触传递功能。相比之下，杂合子小鼠的神经元表现出微小兴奋性突触反应幅度的降低，表明转运蛋白的数量直接影响突触囊泡中谷氨酸的含量。尽管如此，杂合子小鼠在水迷宫学习、急性伤害性感觉或炎症性疼痛测试中表现正常，但未表现出神经病理性疼痛行为。这表明VGLUT2依赖的丘脑信号传导可能在神经病理性疼痛中起重要作用。

2. 白血病抑制因子（LIF）与神经干细胞的自我更新

成人大脑中存在神经干细胞，理论上可以替代因损伤或疾病丧失的神经元。因此，科学家们一直在寻找能够激活这些神经干细胞再生潜力的因子组合。本周，Bauer和Patterson研究了白血病抑制因子（LIF）的作用，这是一种在体外可增加干细胞存活的细胞因子。他们通过病毒载体在成年小鼠的侧脑室区（该区域持续生成嗅球的新神经元）中过表达LIF基因。结果发现，外源性LIF通过使神经干细胞保持在自我更新阶段，而非分化为神经元，减少了嗅球中新生成的神经元数量。然而，LIF增加了神经干细胞的总量，研究者建议可以通过向这一细胞库中添加其他因子来促进分化，从而推动再生。

3. CCK与nocebo效应的关系

众所周知，安慰剂效应是指患者在服用“糖丸”并被告知其能缓解症状后，症状会有所改善。然而，如果患者被告知药物会加重症状，则会出现相反的现象，即nocebo效应。Benedetti等人研究了这一较少被研究的现象在身体疼痛中的表现。他们通过在运动中使用止血带限制前臂血流来诱导疼痛，并给受试者服用被告知会增加疼痛的无效药片，结果发现疼痛确实增加了。这种nocebo效应伴随着下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴活动标志物的增加。地西泮能够阻断HPA标志物和疼痛敏感性的增加，而胆囊收缩素（CCK）受体拮抗剂proglumide仅阻断了疼痛效应。这表明，nocebo暗示会引发预期性焦虑，导致HPA轴的过度活跃，而焦虑又激活了增加疼痛传递的CCK信号。

4. γ-分泌酶催化域的结构分析

蛋白酶通过水解肽键将蛋白质分解成小片段，其催化域通常位于水相环境中，因此具有“自润滑”特性。然而，一些膜蛋白酶的活性位点却埋藏在细胞膜的疏水环境中。那么它们从何处获取水分呢？本周，Sato等人针对这一问题研究了γ-分泌酶复合物中关键成分presenilin 1的催化核心。他们系统性地在presenilin 1的跨膜结构域6和7的每个残基上替换半胱氨酸，并使用膜不可渗透的试剂对其进行修饰分析。研究结果表明，这两个跨膜结构域形成了一个充满水的漏斗状孔洞，肽键就在该酶复合物的孔洞中被切割。

以上研究为神经科学领域的基础机制研究提供了重要的见解，可能为未来的神经疾病治疗策略提供新的思路。

来源：Society for Neuroscience