未来几年生物制药产品研发将呈现多样化趋势。制药业中发展最快、活力最强和技术含量最高的领域当属生物制药。自1982年首个新生物技术药物——基因重组人胰岛素上市以来，生物制药仅有20余年历史，却带来了两大突破：一是推动医疗水平突飞猛进；二是使“生物经济”在国民经济中占据举足轻重的地位。

经过20年发展，国际生物制药领域产品研发走向日益清晰。据专业人士分析，未来几年，哺乳动物细胞表达的产品将占主导地位；治疗性抗体将迎来第二次创新高潮；越来越多分子量大、结构复杂的功能蛋白将被开发为生物技术药物；为改善药物性能，对已上市生物技术药物的化学修饰，尤其是聚乙二醇（PEG）化，将受到更多关注。此外，组织工程、细胞治疗和基因治疗产品将面临严峻挑战。

趋势一：哺乳动物细胞表达产品比重持续扩大

2000年1月至2004年12月，美国批准的创新生物技术药物中，酵母表达产品仅2种，大肠杆菌表达产品6种，且均为分子量3500~6000道尔顿的低分子量多肽。相比之下，哺乳动物细胞表达系统更受制药公司重视。目前，美国418种在研药物中，70%由以中国仓鼠卵巢细胞（CHO）为主的哺乳动物细胞表达。FDA已批准上市的生物技术药物中，哺乳动物细胞表达产品占70%以上。2005年，全球生物技术药物约70%的销售额（超过365亿美元）来自CHO等哺乳动物细胞表达产品。预计到2007年，动物细胞表达产品市场份额将达75%。

分析：生物技术药物已从细胞因子等激动剂为主，转变为以拮抗剂为主，如天然白介素-1拮抗剂、中和单抗（如英夫利昔单抗）等。这些分子量大、二硫键多、结构复杂的抗体和酶，分子量在50~200千道尔顿，为糖蛋白。翻译后修饰（如糖基化）对其活性影响大，原核表达系统难以满足需求，而哺乳动物细胞表达能保证重组蛋白二硫键正确配对、蛋白质折叠及糖基化，使重组蛋白与天然蛋白在结构和功能上高度一致。因此，哺乳动物细胞表达系统已成为生物制药领域最普遍的表达系统。然而，我国已批准上市的动物细胞表达产品仅有促红细胞生成素（EPO）、乙肝疫苗（CHO）和p53腺病毒等，且生产技术较落后，制约了产业发展。

趋势二：治疗性抗体呈现“井喷”之势

20世纪90年代中期，FDA批准了多种抗体类药物，包括嵌合抗体（英夫利昔单抗、利妥昔单抗、阿昔单抗）和人源化抗体（曲妥珠单抗、帕利珠单抗）。噬菌体展示技术和转基因小鼠XenoMouse技术可制备人源抗体，推动治疗性抗体研发上新台阶。截至2005年1月，FDA已批准18种治疗性抗体、2种受体-Fc融合蛋白和6种体内诊断用单克隆抗体，治疗性抗体已成为品种最多的一类生物技术药物。

抗体类药物在临床和市场表现均卓越。2000年后新批准的治疗性抗体销售额呈“井喷”之势，如阿达木单抗、奥马珠单抗、依法珠单抗和贝伐单抗，年销售额增长率达200%~3900%。预计到2008年，抗体类药物将占生物技术药物市场的1/3。

分析：鼠源抗体人源化技术包括嵌合抗体（60%~70%人源化）和人源化抗体（90%~95%人源化）制备技术，克服了鼠源抗体的缺点，使治疗性抗体迅速发展。然而，我国抗体类药物研发举步维艰，生产困难重重。我国学术界主张抗体片段用大肠杆菌表达、鼠源抗体用鼠-鼠杂交瘤技术，导致研发严重落后。令人欣慰的是，北京百泰生物药业公司（与古巴分子免疫学中心合作）已建成我国首条全自动大规模哺乳动物细胞培养生产线，采用连续灌流培养技术，首次实现抗体大规模商业化生产，为我国抗体类药物研发带来曙光。

趋势三：高分子量复杂蛋白药物大有发展

随着真核表达系统成熟和大规模动物细胞培养技术进步，高分子量复杂蛋白药物逐渐增多。这些药物在治疗血友病、戈谢病、法布莱氏病、黏多糖病、囊性纤维化、不孕症、心肌梗死、脓毒症和高尿酸症等方面发挥关键作用。尽管部分疾病病例少，但这些挽救生命且无替代药物的生物技术药物临床和市场表现极佳。例如，全球戈谢病患者仅5000~6000人，而伊米苷酶治疗病例达3800人，每例年药费1.7万美元。2001年伊米苷酶销售额5.7亿美元，2004年8.4亿美元，预计2007年达9.48亿美元。2003年4月批准的重组半乳糖苷酶、凝血因子VIIa、凝血因子VIII及促滤泡素等均有更大发展。因此，分子量大、功能复杂的蛋白药物将成为研发热点。

分析：疗效独到是这些高分子量复杂蛋白药物成功的关键。许多遗传性疾病（如血友病、溶酶体贮积病、肺囊性纤维化）由基因突变导致体内缺乏某种酶，这些酶分子量大、结构复杂。基因工程时代前，酶只能从人体血液或组织提取，来源有限且易传播疾病。提高某些蛋白（酶）浓度可缓解或治愈疾病，如心梗的tPA、脓毒症的蛋白C、高尿酸症的拉布立酶。这些药物发挥不可替代作用，市场表现不俗，几乎无同类竞争。然而，这些产品多为哺乳动物细胞表达，我国尚缺乏开发能力。

趋势四：PEG化使老产品前景更光明

1992年至今，FDA批准了多个聚乙二醇（PEG）化细胞因子和蛋白药物，如PEG-L-天冬酰胺酶和PEG化腺苷脱氨酶。基因重组的干扰素-α和粒细胞集落刺激因子（G-CSF）的PEG化产品因疗效更优，表现优于原产品。PEG化干扰素-α血浆浓度波动小，抗病毒能力远强于未PEG化干扰素，治疗丙肝有效率从24%~28%提高至50%~68%。因此，两种PEG化干扰素-α（PEGASYS和VIRAFERON PEG）销售情况远好于原代产品，并逐渐替代原代产品。预计未来5年，仅PEG化干扰素制剂全球销售额将达15~20亿美元，PEG化老药市场最终可达100亿美元，前景光明。

分析：约40%新药难溶于水，口服给药生物利用度低、个体差异大。化学修饰尤其是PEG化可改善产品性能。PEG化使蛋白质-多肽类药物载大量水分子，体积增大5~10倍，提高溶解性和流动性，延长药物作用，减少毒副作用。未来几年，对已上市生物技术药物的PEG化修饰将受到更多关注。

趋势五：组织工程产品发展不容乐观

组织工程皮肤、软骨和骨等在美国、德国、英国、法国、荷兰、意大利等国有多种产品上市。FDA批准了6种组织工程皮肤产品（如Apligraf、Dermagraft、OrCell）和1种组织工程软骨Carticel，多种产品处于临床试验。然而，组织工程产品市场很小，全球组织工程皮肤市场约两千万美元，组织工程软骨市场不高于四千万美元。相反，不含活细胞的生物材料在皮肤溃疡、软骨和骨修复中表现更好。全球领先的美国组织工程皮肤生产商Organogenesis Inc和Advanced Tissue Sciences已申请破产保护，部分产品如CellActiveSkin、Epidex、BioSeedS和MelanoSeed因严重亏损停产。

分析：由于科学和伦理问题，组织工程和细胞治疗概念炒作较多，已上市产品仅为组织工程皮肤和软骨等技术相对简单的产品，人造生物器官等复杂产品仍停留在概念上。此外，含活细胞的产品在生产、运输、保存、使用等环节存在诸多问题，成本居高不下。相比重组蛋白类生物技术药物，组织工程产品发展并不乐观。