阿尔茨海默病（AD）的病理机制极为复杂，长期以来研究焦点多集中在神经元及小胶质细胞上。然而，近期发表于《自然-通讯》（Nature Communications）的一项研究通过整合表观基因组学图谱，将目光转向了大脑中占比巨大的少突胶质细胞，揭示了其在AD病理进程中未被充分认识的分子扰动。少突胶质细胞传统上被视为髓鞘的维护者，但该研究指出，它们在AD大脑中表现出显著的转录调控异常，尤其是与Tau蛋白病理相关的基因表达网络呈现高度特异性改变。

研究团队利用先进的测序技术，对AD患者大脑样本进行了全基因组范围的表观遗传分析。研究发现，少突胶质细胞在AD大脑中表现出显著的转录调控异常，特别是与Tau蛋白病理相关的基因表达网络呈现出高度特异性改变。这种分子层面的扰动不仅与AD的临床严重程度相关，还通过染色质可及性的重塑，影响了关键代谢及突触支持基因的表达。具体而言，染色质免疫共沉淀测序（ChIP-seq）和转录组测序数据的深度挖掘揭示了一系列与AD遗传风险位点重叠的表观遗传调控元件，这些元件在少突胶质细胞中表现出差异化修饰，提示少突胶质细胞在AD早期阶段可能通过调控神经炎症或髓鞘修复机制参与疾病发生发展，挑战了传统上认为少突胶质细胞仅在疾病晚期受损的观点。

此外，该研究通过生物信息学建模，构建了少突胶质细胞特异性的基因调控网络，并验证了Tau蛋白积累如何通过特定的转录因子介导，诱导少突胶质细胞的表型转化。这一机制的阐明为理解AD病理中神经元与胶质细胞的交互作用提供了新的视角，并为开发针对少突胶质细胞功能的AD治疗策略奠定了理论基础。例如，靶向少突胶质细胞中的Tau相关通路可能成为延缓AD进展的新方向。

Journal Reference: Integrative epigenomic landscape of Alzheimer's Disease brains reveals oligodendrocyte molecular perturbations associated with tau. Nature Communications.