2007年9月5日,北京生命科学研究所高绍荣实验室在《Biology of Reproduction》杂志上在线发表题为《克隆小鼠胚胎第一个细胞周期中组蛋白乙酰化和甲基化的动态重编程》的研究论文。该文章首次系统报道了小鼠体细胞核移植(SCNT)胚胎在第一个细胞周期中,体细胞来源的组蛋白乙酰化和甲基化修饰经历动态重编程的分子过程,为理解克隆胚胎表观遗传重编程机制提供了重要见解。
体细胞核移植克隆胚胎在表观遗传上的正确重编程对其后续发育至关重要。该研究观察了小鼠体细胞克隆胚胎在一细胞阶段组蛋白乙酰化和甲基化修饰的变化,发现体细胞的组蛋白某些赖氨酸位点(如H3K9、H3K14、H4K16)在核移植后能快速去乙酰化,随后在胚胎激活过程中又发生再乙酰化。而另一些赖氨酸位点(H4K8、H4K12)在核移植和激活过程中乙酰化水平一直维持在高水平,仅发生轻微去乙酰化。通过这两种不同途径,克隆胚胎最终建立了与单精注射(ICSI)获得的正常胚胎相似的组蛋白乙酰化修饰状态。此外,用组蛋白去乙酰化酶抑制剂TSA处理克隆胚胎后,可提高这种相似性,这可能是TSA处理能提升克隆胚胎发育率的表观遗传机制。研究还发现,H3K9三甲基化与二甲基化修饰在正常胚胎雌雄原核中呈不对称分布,而在克隆胚胎形成的两个或多个类原核中均匀分布,并逐渐发生去甲基化。H3K9的去甲基化可能对克隆胚胎基因激活起关键作用。总之,克隆胚胎通过多种途径逐步实现了组蛋白乙酰化及甲基化的重编程,这一过程对于体细胞核移植成功至关重要。
该研究由王凤超博士(第一作者)、寇朝辉、张郁共同完成,高绍荣博士为通讯作者。研究得到了科技部863计划和北京市科委的资助,在北京生命科学研究所完成。此后,表观遗传重编程障碍(尤其是H3K9me3)成为克隆效率提升的核心靶点,而该早期工作为后续利用TSA等表观遗传调控因子改善克隆效率奠定了重要基础。