来自中科院有机化学研究所（上海有机化学研究所）生命有机化学国家重点实验室、哈佛医学院细胞生物学系以及国家新药筛选中心的研究人员，通过一系列高通量筛选发现了8种能够诱导自体吞噬（autophagy）的化合物，其中7种是FDA批准用于人类疾病治疗的药物。这一发现为解析自体吞噬的分子机制，以及亨廷顿舞蹈病等神经退行性疾病的治疗提供了重要线索。研究成果发表于《美国国家科学院院刊》（PNAS）上。

领导该研究的是华人女科学家袁钧英博士，她长期从事细胞死亡机制研究。2005年，她发现了一种非凋亡性的程序性细胞死亡方式——necroptosis（坏死性凋亡），相关论文发表于《Nature Chemical Biology》，并因此获得美国国立卫生研究院（NIH）颁发的NIH主任先驱奖（Director's Pioneer Award）。另一位通讯作者为生命有机化学国家重点实验室主任马大为研究员。

自体吞噬（autophagy）是细胞通过形成双层膜结构的自噬体（autophagosome），包裹部分细胞质（如受损的线粒体、内质网等），并与溶酶体融合，降解其内容物的过程。这一过程在饥饿、激素等刺激下被诱导，对于维持细胞内稳态至关重要。自噬活性降低会导致错误折叠蛋白在神经细胞中积累，与亨廷顿舞蹈病（Huntington's disease, HD）、阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）等慢性神经退行性疾病密切相关。

为探究自噬的调控机制并识别激活自噬的小分子，研究人员开展了基于成像的高通量筛选。通过该筛选，他们能够区分真正诱导自噬的化合物，以及那些因细胞损伤或溶酶体功能受阻而导致自噬体积累的化合物。

最终，研究人员鉴定出8种化合物能诱导自噬，促进长寿命蛋白的降解。有趣的是，其中7种是FDA批准的临床药物。进一步实验表明，这些化合物能减少培养细胞中扩展的多聚谷氨酰胺（polyglutamine repeat）水平。因此，这些药物可能被用于治疗亨廷顿舞蹈病及其他伴有错误折叠蛋白积累的疾病。

（来源：生物通 张迪）

原文检索：
Published online before print November 16, 2007
Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 10.1073/pnas.0709695104
Small molecule regulators of autophagy identified by an image-based high-throughput screen

自噬作用（autophagy）
自噬作用是普遍存在于大多数真核细胞中的一种现象，是溶酶体对自身结构的吞噬降解，构成细胞内的再循环系统。它主要清除降解细胞内受损的细胞结构、衰老的细胞器以及不再需要的生物大分子。自噬在消化的同时，也为细胞器的构建提供原料，实现细胞结构的再循环。因此，溶酶体相当于细胞内的清道夫。

袁钧英介绍
袁钧英1982年毕业于复旦大学，1989年于哈佛大学获得神经科学博士学位。随后在麻省理工学院从事博士后研究，1992年任哈佛医学院助理教授，1996年加入细胞生物学系，2000年晋升为哈佛医学院细胞生物学教授。2005年，袁钧英团队发现化合物Nec-1能特异性抑制一种程序性坏死样细胞死亡（programmed necrosis-like death），她将其命名为necroptosis（坏死性凋亡）。抑制这种坏死性凋亡可减轻小鼠脑缺血性损伤，为中风及神经保护治疗提供了新策略。

马大为研究员简介
马大为，40岁，博士，研究员，生命有机化学国家重点实验室主任。1984年毕业于山东大学化学系，1989年于中科院上海有机化学研究所获博士学位，1990-1994年在美国匹兹堡大学和Mayo Clinic研究所进行博士后研究，1994年回国。兼任复旦大学教授、新药研究国家重点实验室副主任等职。研究方向为化学生物学导向的有机合成和药物化学，已发表论文100余篇，被引用800余次。