DNA损伤后，细胞面临两条路径：激活检查点响应（checkpoint response）或走向凋亡。两条路径的选择需要细胞谨慎权衡，但有时也可能完全取决于损伤的程度。最近，两个研究小组在《Cell》杂志上报道了促凋亡BCL2家族（proapoptotic BCL2 family）成员BID。文章揭示了BID的双重功能，即在DNA损伤后，BID在凋亡信号通路和S期检查点（intra-S-phase checkpoint）通路中均发挥重要作用。

Sandra Zinkel等人发现，在BID缺失的骨髓祖细胞（myeloid progenitor cell；MPC）中，染色体明显不稳定；而且MPC细胞对DNA损伤剂（DNA-damaging agent）更为敏感，尤其是那些能引起复制胁迫（replicative stress）的DNA损伤剂。 使用BID缺失的小鼠胚胎成纤维细胞（mouse embryonic fibroblast），Iris Kamer等人却观察到细胞对几种DNA损伤剂的敏感性下降。尽管DNA损伤的效应依赖于细胞类型和信号类型，但两项研究均表明BID在DNA损伤反应中具有重要地位。

确实，两个研究小组发现，BID-/-细胞经过复制胁迫或etoposide（拓扑异构酶II抑制剂）处理后，失去了在S期累积的能力；同时，重新表达BID可以挽救这一缺陷。Zinkel及其同事表明，在挽救S期累积（S-phase accumulation）的过程中，并不需要BID的促凋亡BH3结构域，提示BID在S期的作用不同于其促凋亡功能。两个研究小组均发现，BID在应对DNA损伤时定位于细胞核内，这表明BID可能基于亚细胞定位而具有不同的功能。

对处理过DNA损伤剂的细胞裂解液进行Western blot分析，Kamer等人发现：引起双链断裂的试剂可以诱导BID磷酸化。Zinkel不仅观察到了相似的效果，而且在使用引起复制胁迫的试剂时也得到了一致的结果。在体内，DNA修复激酶ATM（ataxia-telangiectasia mutated）被证实是BID磷酸化的主要激酶；然而在体外，BID是ATM和相关激酶ATR（ATM and RAD3-related）的底物。需要指出的是，小鼠BID蛋白的保守位点S61和S78均被磷酸化。

那么，在BID缺失的细胞中，S期究竟发生了什么事件？BID的磷酸化对DNA损伤反应有何影响？为解决这些疑问，Zinkel及其同事在使用复制胁迫剂后，对复制停顿进行了评估分析。BID+/+的MPC细胞在S期进入了复制停顿，而这一现象在BID-/-细胞中未观察到；该结果在初级免疫激活的T细胞（primary activated T cell）中得到了验证。野生型和BH3突变的BID可以挽救S期停顿，但含不能磷酸化位点突变S78A的BID则不行。这表明BID在S78位点的磷酸化对其在S期检查点中的作用至关重要。Kamer等人也发现，BID-/-细胞表达不能磷酸化（nonphosphorylatable）的BID突变体后，比野生型细胞对损伤诱导的凋亡更为敏感。由此看来，突变的BID丧失了诱导细胞周期停顿的能力，很可能导致BID缺失的细胞对DNA损伤的敏感性增加。

两项研究均表明，BID在应对DNA损伤时，作为细胞周期停顿（很可能随后进行DNA修复）和细胞凋亡通路的平衡者，也可以说是细胞生存与细胞死亡的平衡者。这种平衡依赖于生物背景（包括细胞类型）以及DNA损伤的类型和程度。

编者注：摘译自原始研究论文

参考文献：
Zinkel, S. S. et al. A role for proapoptotic BID in the DNA-damage response. Cell 122, 579–591 (2005)
Kamer, I. et al. Proapoptotic BID is an ATM effector in the DNA-damage response. Cell 122, 593–603 (2005)