实现不同种成体细胞间直接转化

美国研究人员在患糖尿病的老鼠身上做实验，将普通细胞转化成可分泌胰岛素的胰岛β细胞，减轻了病情。这一研究利用基因重组技术，实现不同种类成体细胞间直接转化，代表再生医学的重大进步。



试验

美国哈佛大学医学院和波士顿儿童医院研究人员开展了这项研究。

他们通过注射冷冻的普通腺病毒，把三种基因送入体内缺乏胰岛β细胞的病鼠胰腺内，结果胰腺内大约20%的外分泌细胞转化成胰岛β细胞。胰岛β细胞增加，分泌的胰岛素相应增多，病鼠体内过高的血糖水平降低，糖尿病病情减轻。

实验证明，腺病毒携带的Ngn3、Pdx1和Mafa三种基因具备将普通细胞转化成胰岛β细胞的功能。胰岛β细胞数量稀少，一旦遭破坏，就会引发I型糖尿病。外分泌细胞较常见，在胰腺中大约占95%。研究小组负责人道格拉斯·梅尔顿说：“这些(新转化的)胰岛β细胞状态稳定，分泌胰岛素，维系老鼠的生命。”

梅尔顿是霍华德·休斯医学研究所研究员和世界一流的干细胞研究专家。他两个孩子罹患I型糖尿病。



突破

这项研究成果刊登在《自然》（Nature）杂志上。媒体评论说，这一研究代表克隆技术新突破。

去年11月，美国和日本研究人员采用基因直接重组技术，把普通皮肤细胞转化成带有胚胎干细胞性质的细胞。

研究人员认为，这种细胞有望代替干细胞，分化为具备特定功能的成体细胞，实现人体组织或器官移植。但梅尔顿领导的研究小组实现成体细胞间直接转化，简化细胞转化过程，省略了将普通细胞转化成具备胚胎干细胞特点的细胞这一过程。而胚胎干细胞研究需要损毁几天大的胚胎，因此一直极具道德争议。



前景

梅尔顿在研究报告中说，新技术理论上同样适用于人类细胞，如皮肤细胞和脂肪细胞。这一技术可能首先用于治疗II型糖尿病重症患者。

II型糖尿病患者一般体内有胰岛β细胞，仍分泌胰岛素，但周围组织对它不敏感，胰岛素的作用大打折扣。重症患者则不再分泌胰岛素。“对于I型糖尿病，我们仍面临自身免疫抵抗的棘手难题，”梅尔顿说。

I型糖尿病是由患者体内出现错误免疫反应、杀死胰岛β细胞所致。任何转化成具有胰岛β细胞功能的细胞同样难逃厄运。

梅尔顿希望找到避免使用病毒的方法，将三种基因注入人体实验，否则风险较大，可能招致美国药物管理部门反对。

        美国研究人员利用“直接重组”技术，将老鼠体内原本分泌酶类的外分泌细胞转化成分泌胰岛素的胰岛β细胞，为推动再生医疗开辟了新途径。

        据最新一期《自然》杂志报道，美国哈佛大学医学院和波士顿儿童医院的研究人员在实验中，把携带冷冻普通腺病毒的三种基因送入缺乏胰岛β细胞的病鼠胰腺内，结果胰腺内大约２０％的外分泌细胞转化成胰岛β细胞。胰岛β细胞的增加导致分泌出的胰岛素相应增多，老鼠体内过高的血糖水平就能降低，糖尿病病情也随之减轻。

        实验证明，这三种从１０００多个基因中筛选出的Ｎｇｎ３、Ｐｄｘ１和Ｍａｆａ基因能将胰腺内的外分泌细胞转化成胰岛β细胞。

        领导这项研究的道格拉斯·梅尔顿说，该研究表明，可以把某种器官内的一种体细胞直接转化成另一种体细胞，而无需借助胚胎干细胞这一培育转化的“中转”环节，这比不少专家预想的简单。这一技术有望首先用于治疗不再分泌胰岛素的Ⅱ型糖尿病重症患者。

        梅尔顿现在希望在采用上述技术进行人体试验时避免使用腺病毒，否则风险较大，可能招致美国药物管理部门的反对。

        美国科学家实现和达成了发育生物学家长久以来的梦想和终极目标———直接将一种体细胞转变成另一种体细胞，而无需借助胚胎干细胞。这也许将成为把再生医学推向前进的一项神奇创举。该研究成果发表在8月27日的《自然》杂志网络版上。

　　研究负责人、美国干细胞研究所所长道格拉斯•梅尔顿称，通过使用“直接重组”技术，来自美国哈佛大学医学院和波士顿儿童医院的研究人员将小鼠体内构成胰腺约95%%的、原本分泌酶类的外分泌细胞成功地转变成了珍稀的可生产胰岛素的胰岛β细胞。这些约占胰腺1%%的胰岛β细胞，就是在Ⅰ型糖尿病中相继死亡的细胞。他们把携带冷冻普通腺病毒的三种基因送入缺乏胰岛β细胞的病鼠胰腺内，结果胰腺内大约20％的外分泌细胞转化成胰岛β细胞。实验证明，这三种从1000多个基因中筛选出的Ngn3、Pdx1和Mafa基因能将胰腺内的外分泌细胞转化成胰岛β细胞。这一技术有望首先用于治疗不再分泌胰岛素的Ⅱ型糖尿病重症患者。

　　两年前，日本科学家山中伸弥制造出诱导多功能干细胞（iPS）时曾引起极大轰动。与山中采用的方法不同的是，直接重组技术并不需要将体细胞转变成干细胞，再诱导其分化成想要的细胞类型。

　　和目前使用iPS开展的工作一样，梅尔顿团队的试验同样使用病毒将转录因子整合入目标细胞。由于该方法会对人类健康构成威胁，研究人员正在寻求能安全有效的取代病毒的可能性化学物质。

　　哈佛医学院细胞生物学系主任琼恩表示，这项新研究在曾不被看好的细胞可塑性的另一面提供了令人兴奋的新见解和巨大的医疗潜力。与需要干细胞做中间体的方法相比，直接重组技术在治疗涉及特定细胞群功能缺损的疾病方面代表了一种更为直接的研究策略。即将卸任的国际干细胞研究协会主席、HSCI执委会委员乔治•Q•戴雷说，梅尔顿团队的发现将是再生医学这个领域的又一次革命。

　　除了在再生医学领域的价值外，该项工作也在最终开发出治疗Ⅰ型和Ⅱ型糖尿病方法上向前迈进了重要一步，有朝一日也许糖尿病的治疗将不再需要持续地监测患者的血糖值和服用胰岛素调节药物或注射胰岛素。 (责任编辑：泉水)

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