2025年8月21日，《自然-神经科学》发表的一项研究，首次揭示了慢性炎症通过一种意想不到的途径损害大脑认知功能的机制。研究发现，弓形虫慢性感染或长期暴露于白细胞介素-1β（IL-1β），会驱动海马神经元内产生DNA双链断裂（DSB）信号，并依赖于此信号通路导致空间记忆的持久性缺陷。这一发现为理解“炎症致认知障碍”提供了全新的分子靶点。
慢性低度炎症是许多感染性疾病、自身免疫病乃至衰老和神经退行性疾病的共同特征。这种炎症状态常伴随认知功能下降，但其精确的神经机制，尤其是炎症因子如何在分子层面影响神经元的正常功能，始终是未解之谜。长期以来，神经元内的DNA双链断裂（DSB）被视为病理损伤的标志，但近年研究发现，生理性的DSB信号也参与调控神经元的基因表达和突触可塑性。
来自法国图卢兹大学的研究团队，利用弓形虫（Toxoplasma gondii）慢性感染小鼠模型和长期IL-1β暴露模型，系统性地解析了这一从炎症到认知损伤的信号通路。
弓形虫感染与IL-1β：共同指向空间记忆缺陷
研究者建立了两种模拟慢性神经炎症的小鼠模型：弓形虫慢性感染和皮下微泵长期（28天）输注低剂量IL-1β。行为学测试显示：
- 空间记忆受损：两种模型小鼠在巴恩斯迷宫和物体位置识别任务中均表现出显著缺陷，而它们的焦虑水平、运动能力和学习能力并未受影响，排除了非特异性因素的干扰。
- 依赖神经元IL-1受体：通过在兴奋性神经元中特异性敲除IL-1受体1（IL-1R1），研究者证实，弓形虫感染导致的空间记忆损伤绝对依赖于神经元上的IL-1信号。
核心分子事件：神经元内DSB信号的异常激活
两种慢性炎症状态在海马神经元中引发了相同的核心分子事件：
- γH2A.X焦点增加：弓形虫感染和长期IL-1β暴露均导致海马齿状回（DG）和CA1区神经元中γH2A.X阳性焦点数量显著增多。超分辨成像证实，这些γH2A.X焦点与另一个DSB标志物53BP1高度共定位，确认为真正的DSB位点。
- 细胞特异性：这种DSB信号主要发生在成熟神经元中，而在增殖的神经前体细胞（DCX+）中未见明显变化。
关键因果验证：DSB信号是认知损伤的“必经之路”
为了验证DSB信号是认知损伤的原因而非结果，研究者使用了神经元特异性H2A.X敲除小鼠（H2axneuronKO）。H2A.X是组蛋白H2A的变体，其磷酸化（γH2A.X）是DSB信号级联的关键起始步骤。结果显示：
- DSB信号与记忆损伤被同步阻断：在H2axneuronKO小鼠中，IL-1β或弓形虫感染所诱导的海马神经元γH2A.X焦点形成被完全抑制。
- 认知功能得到保护：H2axneuronKO小鼠在两种炎症模型中均未表现出空间记忆缺陷，其行为表现与健康对照组无异。
转录组“指纹”：DSB信号调控独特的基因表达网络
为了探究DSB信号如何影响神经元功能，研究者从海马中分选出神经元细胞核进行RNA测序。结果揭示：
- IL-1β通过H2A.X依赖的方式调控转录：在野生型小鼠中，IL-1β导致了大量基因的差异表达。然而，在H2axneuronKO小鼠中，大部分由IL-1β诱导的转录组变化被消除或减弱。
- 富集于突触和离子通道：这些受H2A.X调控的差异基因显著富集于“化学突触传递”、“离子通道活性”和“跨膜转运”等通路。这直接指向了DSB信号可能通过影响突触和神经元的兴奋性来干扰记忆过程。
总结与展望
这项研究首次将慢性炎症、神经元DNA损伤信号与认知障碍串联成一条清晰的因果链：慢性炎症（感染/IL-1β升高）→激活神经元IL-1R1→诱导海马神经元内产生H2A.X依赖性DSB信号→重塑与突触功能相关的转录组→导致空间记忆缺陷。
这一发现具有重要的生物学和临床意义：
- 重新定义“炎症致认知损伤”的机制：将认知损害的分子机制从经典的“突触可塑性”层面，拓展到了细胞核内的DNA损伤与修复信号通路。
- 揭示DSB信号的“双刃剑”效应：进一步支持了DSB信号在神经元中不仅介导病理损伤，也参与生理和病理状态下的转录调控。
- 提供潜在的药物靶点：干预神经元内IL-1R1下游的DSB信号通路，或可成为治疗炎症相关认知障碍的全新策略。
参考文献：
Belloy, M., Schmitt, B.A.M., Marty, F.H. et al. Toxoplasma gondii infection and chronic IL-1 elevation drive hippocampal DNA double-strand break signaling, leading to cognitive deficits. Nat Neurosci 28, 2067–2077 (2025).