近日，由中国药学会和美国药学科学家协会主办、沈阳药科大学和辽宁省药学会承办的“第二届亚洲阿登制药技术研讨会暨中国药学会药剂专业委员会2010年学术年会”在沈阳召开，会议主题为“难溶药物的剂型策略”。在为期3天的研讨中，与会专家表示，改善难溶性药物的溶解度、促进药物吸收、提高生物利用度是药剂学领域亟待攻克的难题，而纳米技术作为助推器有助于加速该难题的解决，我国学者应加强相关研究。

溶解度成为制约瓶颈

药物的溶解性是影响生物利用度的重要因素之一。难溶性药物因在水中溶解度小，难以被机体吸收，导致生物利用度较差。随着组合化学、基因技术、高通量筛选等在药物研发中的广泛应用，大量具有活性的候选药物被发现。但沈阳药科大学崔福德教授指出，由于水溶性差，约40%的候选药物无法上市，限制了其临床疗效。据估计，全球每年约有650亿美元的药品因生物利用度差而造成治疗费用与疗效比例严重失调。实际上，许多难溶性药物具有强生物活性，在治疗肿瘤、心血管疾病等领域疗效显著。因此，如何提高药物溶解度和吸收率成为药剂学研究的热点与难点，迫切需要发展新的制剂技术。

崔福德介绍，当前提高难溶性药物溶解度和溶解速率的方法有多种，如加入助溶剂、增溶剂和亲水性介质（适用于液体制剂）；制成固体分散体和包合物（适用于固体制剂）；制成微粒分散系统（适用于液体和固体制剂）；以及减少粒径，如制备药物纳米结晶（适用于各种剂型）。

“但这些方法都有局限性。”中国药学会药剂专业委员会主任委员、北京大学药学院张强教授分析说，成盐法仅适用于难溶性弱酸或弱碱类药物；助溶剂和亲水性物质的选择有限；增溶剂多为表面活性剂，存在毒性问题；包合物品种少且有毒性；固体分散体存在老化和需大量赋形剂的问题；微粒化方法费用高且稳定性差。

新技术助力难题解决

纳米技术的应用优势日益显现：纳米化使药物粒度减小、表面积增大，水溶性差的药物在纳米载体中可形成较高局部浓度；药物黏附性增强，在吸收部位滞留时间延长；纳米载药系统可提高药物透膜能力和稳定性，有利于提高生物利用度，尤其对生物药剂学分类体系（BCS）Ⅱ类（低溶解度、高通透性）和Ⅳ类（低溶解度、低通透性）药物。该技术越来越受到国内外研究机构和制药公司的青睐。

在药剂学领域，纳米粒子尺寸一般界定在1～1000纳米，主要包括纳米载体与纳米药物。纳米载体是溶解或分散有药物的纳米粒，如纳米乳、聚合物纳米粒（纳米囊或纳米球）、脂质纳米粒等；纳米药物则是将原料药物直接加工成的纳米粒，是微粉化技术、超细粉技术的发展。

张强介绍，纳米乳/微乳是由水、油、表面活性剂和复合表面活性剂自组装成的粒径小于100纳米的半透明溶液，易于制备、相对稳定，可显著提高大多数水不溶性药物的生物利用度。自1943年报道以来，纳米乳/微乳已得到广泛研究，但上市产品不多。1995年诺华公司上市了环孢素A的微乳产品，在临床迅速推广。现在上市的同类品种还有雷帕霉素自微乳化给药系统。

纳米粒（纳米球或纳米囊）是由天然或合成高分子材料制成的纳米级固态胶体微粒，可包裹亲水性或疏水性药物，具有在胃肠道中稳定、药物不易被破坏，以及可调整药物理化性质、释放和生物学行为等优点。自1976年Birrenbach等人提出纳米粒和纳米囊概念后，以合成高分子材料为聚合物的纳米粒研究最为广泛。但张强遗憾地表示：“30多年来，这个领域没有取得实质性突破，无论是口服还是注射制剂都没有产品上市。”天然聚合物纳米粒使用的材料包括壳多糖、白蛋白、右旋糖苷、明胶等，其中口服壳聚糖纳米粒研究最为广泛。值得一提的是，白蛋白结合紫杉醇纳米粒注射混悬液于2005年上市，成为制剂领域的重大突破；但口服给药方面仍无产品面市。

脂质纳米粒是以生物相容性良好的脂质材料为载体，将药物溶解、包裹于脂质核或吸附于纳米粒表面的新型载药系统。第一代脂质纳米粒是固体脂质纳米粒（SLN），性质稳定、制备简便，具有缓释作用，主要适合包裹难溶性药物；随后发展的第二代纳米结构脂质载体（NLC）解决了载药量不佳的问题，稳定性更好。张强谈到，近年来脂质纳米粒研究广泛，特别是第二代脂质纳米粒自1999年开始研究以来，在外用领域如化妆品领域进展很快，但至今尚无临床产品。

在表面活性剂和水等附加剂存在下直接将药物粉碎加工成纳米微粒，可提高药物吸收或靶向性，特别适合大剂量难溶性药物的口服吸收和注射给药，能增加溶出度、提高生物利用度、增加稳定性。此外，它无需载体材料，仅含少量表面活性剂，安全性更高。此类技术包括纳米混悬剂和纳米结晶制备技术。其中，纳米结晶制备技术发展较快，目前已有5种产品利用该技术在美国上市，包括惠氏公司的Rapamune（西罗莫司）、默克公司的Emend（阿瑞吡坦）、雅培公司的Tricor（非诺贝特）以及Par公司的Megace ES（甲地孕酮）等。

多问题有待深入研究

虽然运用纳米技术改善药物溶解度和吸收的研究逐渐增多，显示出良好前景，在抗病毒、抗肿瘤等领域潜力巨大，但国家纳米中心梁兴杰教授表示：“目前更多纳米制剂处于研究阶段，能用于临床的品种不多。”他认为主要原因之一是安全性问题。纳米粒或其降解产物的细胞毒性是主要问题，药物载体的纳米颗粒若长期在体内蓄积，可能存在副作用，改善生物相容性是未来研究重点。

中国科学院上海药物研究所甘勇教授赞同此观点。他表示，可供选择的药用辅料尤其是注射用药用辅料少，制约了纳米技术在临床上的推广应用。目前纳米制剂的载体材料多选用天然或合成生物降解型高分子材料，往往具有较强的表面活性，长期大量使用后的安全性尚缺乏深入研究。张强也表示，以聚合物纳米粒为例，可供选择的材料非常有限。

甘勇还谈到，纳米粒在体内对单核细胞吞噬系统的趋向性使其在网状内皮系统分布增加，多聚集于肝、脾，显著改变了药物在体内的分布和代谢特征，进而影响疗效，这也是限制纳米药物临床应用的重要因素。因此，需高度关注纳米载体的生物学效应和机制研究。

张强强调，创新需要时间，如脂质体从发现到上市经过了25年；纳米粒研究了30年，目前已有不同品种陆续上市，相关研究也成为热点。但新型给药系统的研究需以大量基础（应用基础）研究为前提，也离不开其他学科的最新成果。他表示，运用纳米技术解决药剂学难题前景光明，但仍有大量科学问题需深入研究。

延伸阅读：

阿登制药技术研讨会（简称“阿登会议”）45年前由美国药学会创办，因会址固定在纽约西点军校附近的阿登楼（Arden House）而得名。阿登会议在北美已举办45届，是美国药学会最热门的学术活动之一。欧洲阿登制药技术研讨会每年3月在英国举行，至今已举办13届。阿登会议主题以实用制剂制药工程为核心，每年翻新，演讲者均为工业界和学术界的国际著名专家，会议注重演讲者与与会者的互动。

第一届亚洲阿登制药技术研讨会于2008年11月在北京香山召开，主题为“固体药物制剂颗粒与粉末的基础和应用研究”，约200人参加。中国药学会秘书长李少丽表示，中国要从制药大国走向制药强国，最大障碍之一是制剂和制药工程。中国制药业要实现自主创新、与国际接轨，离不开广泛深入的国际交流。她希望将亚洲阿登会议办成中国药学会的品牌会、精品会，帮助中国制药界同行直接了解国外最新动向，全面提升中国制药界的水准和国际地位。