一项发表于 Nature Neuroscience 的研究揭示，非致幻型促神经塑原剂Tabernanthalog（TBG）能够在不激活即早基因（IEGs）且不引发谷氨酸爆发的前提下，通过5-HT2A受体–TrkB–mTOR–AMPA受体通路诱导皮层神经可塑性，并产生持久的抗抑郁样行为效应。这一发现挑战了“IEG激活是神经可塑性必要条件”的传统观点，为开发更安全的神经精神疾病疗法提供了新路径。

背景：致幻剂疗效与副作用的困境

经典致幻剂（如裸盖菇素、LSD）通过5-HT2A受体促进皮层神经元树突棘生长，在抑郁症、创伤后应激障碍等疾病的临床实验中显示出快速且持久的疗效。然而，其致幻副作用（知觉改变、自我消融体验）限制了临床推广——不仅需要严苛的监督环境，还可能导致部分患者焦虑或恐慌。因此，开发保留神经可塑性诱导能力但无致幻作用的“非致幻型促神经塑原剂”成为热点。TBG正是这样一类先导化合物。

TBG的药理学特征：部分激动剂，无致幻行为

研究团队首先全面表征了TBG的靶点谱与体内效应：

• 5-HT2A受体：TBG是部分激动剂（Gq通路Emax约40%，β-arrestin2通路Emax约60%），对5-HT2B/2C受体亦有中等亲和力。

• 无致幻相关行为：在小鼠头抽搐反应（HTR）实验中，经典致幻剂DOI产生强烈的甩头行为，而TBG在有效剂量范围（1-30 mg/kg）内均不诱发HTR。在猪模型中，TBG亦不诱导致幻相关的刻板行为或瞳孔散大。

• 靶点选择性：TBG不直接激活TrkB受体（BDNF的正向对照有效），对单胺氧化酶A（MAO-A）、去甲肾上腺素转运体（NET）和5-羟色胺转运体（SERT）的抑制作用微弱（IC50均在μM级别以上），排除了这些靶点的贡献。

核心机制：共享下游通路，但无上游爆发

1. 体外神经可塑性依赖于5-HT2A受体

• 在胚胎大鼠皮层神经元中，TBG（1 μM，72小时）显著增加树突复杂性（Sholl分析）和树突棘密度，效应与致幻剂LSD、DMT相当。

• 该效应可被5-HT2A受体拮抗剂Ketanserin完全阻断，且在5-HT2A受体敲除小鼠神经元中消失。

• 下游机制：阻断TrkB（ANA-12）、mTOR（雷帕霉素）或AMPA受体（DNQX）均可消除TBG诱导的神经元生长，表明其与致幻剂共享TrkB–mTOR–AMPA通路。

2. 体内树突棘生成与行为效应

• 在慢性社会挫败应激（CSD）小鼠模型中，单次给予TBG（10 mg/kg）24小时后即可逆转社交回避行为，效应持续至少7天。

• 利用双光子成像观察前额叶皮层（mPFC）V层锥体神经元：TBG处理24小时后，树突棘形成率显著增加（与裸盖菇素相当）。光遗传学介导的定向棘突消融实验证明，TBG诱导的新生树突棘是维持其抗抑郁样行为所必需的——消融这些新棘突后，行为效应消失。

3. 关键差异：无谷氨酸爆发与IEG激活

• 微透析：与致幻剂DOI不同，TBG（3-30 mg/kg）不增加mPFC中谷氨酸水平（DOI可升高约300%），也不影响多巴胺、去甲肾上腺素、5-HT或GABA。

• 全脑IEG成像：利用全脑光片成像检测c-Fos和Npas4蛋白表达。5-MeO-DMT（致幻剂）在多个脑区（特别是皮层）强烈诱导IEG表达；而TBG几乎不诱导任何脑区的c-Fos/Npas4上调（与溶剂对照无差异）。

• 单核RNA测序：对mPFC的snRNA-seq分析显示，TBG不改变任何神经元亚型（包括5-HT2A受体阳性细胞）中经典IEGs（如 Fos, Jun, Arc, Npas4）的表达水平；而5-MeO-DMT则显著上调这些基因。

理论意义：重新定义“可塑性诱导”的必要条件

该研究的通讯作者David E. Olson博士指出：“长期以来，神经科学界普遍认为，IEG激活是突触可塑性诱导的‘看门人’——没有c-Fos等转录因子的快速上调，就无法启动下游结构重塑。我们的工作彻底挑战了这一教条。TBG证明，完全可以在不触发IEG风暴的情况下，通过5-HT2A–TrkB–mTOR这一‘翻译调控为主’的通路，实现持久的树突棘生长和抗抑郁效应。”

关键概念突破：

• IEG非依赖性可塑性：TBG可能通过增强局部树突中已有mRNA（如BDNF、TrkB等）的翻译效率，而非诱导新转录，来快速启动结构重塑。这与其不升高谷氨酸（缺乏去极化刺激）一致。

• 致幻作用与IEG激活的分离：致幻剂普遍引起强烈的谷氨酸释放和IEG表达，而TBG两者皆无。这提示致幻体验可能更依赖于皮层IEG介导的“信息过载”和“意义赋予”，而非单纯的结构可塑性。

• 治疗窗口拓宽：TBG这类无IEG激活、无谷氨酸兴奋毒性的化合物，在安全性（癫痫阈值、神经兴奋毒性风险）上可能显著优于致幻剂和氯胺酮。

临床转化潜力与挑战

优势：

• 口服有效，脑暴露量达μM水平，可透过血脑屏障。

• 单次给药后抗抑郁效应持续至少7天，与裸盖菇素相当。

• 不诱导HTR（小鼠）或刻板行为（猪），预示人体中可能无致幻主观效应。

挑战：

• TBG在5-HT2B受体上具有部分激动作用（体外），需长期监测心脏瓣膜纤维化风险。

• 在人类中是否确实无致幻效应，需通过严格的双盲、活性对照（如裸盖菇素）临床试验验证。

• 最佳给药剂量、频率及长期神经可塑性的“稳态”维持尚待研究。

专家点评

BioGuider特邀评论员、精神药理学专家赵敏（音译）教授评论：“这项研究的里程碑意义在于它打破了‘可塑性=IEG’的思维定式。TBG告诉我们，可以通过绕过转录激活，直接增强翻译效率来实现持久的突触重塑。这对于神经精神疾病药物开发极具吸引力——因为我们或许可以保留疗效的同时，避免致幻体验带来的监管障碍和患者接受度问题。当然，TBG的5-HT2B活性需要谨慎处理，但其概念验证价值无可估量。”

文献来源：
Aarrestad, I.K., Cameron, L.P., Fenton, E.M. et al. The psychoplastogen tabernanthalog induces neuroplasticity without proximate immediate early gene activation. Nat Neurosci 28, 1919–1931 (2025). https://doi.org/10.1038/s41593-025-02021-1

数据与代码可用性：

• 原始数据：figshare (https://doi.org/10.6084/m9.figshare.26999302)

• snRNA-seq数据：GEO (GSE277053)

• 分析代码：GitHub (https://github.com/NordNeurogenomicsLab) 及 Zenodo