2023年10月7日，美国权威学术期刊《神经元》（Neuron）在线发表了中国科学院上海生命科学研究院神经科学研究所徐天乐研究员与上海药物研究所蒋华良研究员领导的科研团队最新研究成果——《酸敏感离子通道中的非质子配体感受器》（A Nonproton Ligand Sensor in the Acid-Sensing Ion Channel）。该研究由神经所博士后于烨、研究生李伟广及药物所研究生陈志等共同完成，揭示了酸敏感离子通道（ASIC）除质子激活外的新型非质子配体激活机制，拓展了ASIC的生理功能认知。

酸敏感离子通道（ASIC）是一类广泛分布于中枢及外周神经元的阳离子通道，传统上认为其主要通过细胞外质子（H+）激活，介导钠离子通透，参与神经信号传导、疼痛感知及神经损伤等过程。徐天乐团队长期致力于ASIC的生理学及结构功能研究，曾揭示ASIC在质子诱导的神经损伤和慢性疼痛中的关键作用。近年来，结合新解析的ASIC晶体结构，研究团队与上海药物研究所合作，利用计算模拟与功能分析相结合的方法，提出了ASIC质子门控动力学模型（PLoS Biol, 2009）。

在最新研究中，团队采用电生理学、化学合成及分子生物学等多学科交叉手段，首次发现ASIC不仅能被质子激活，还能被非质子配体激活。在中性pH条件下，非天然小分子配体GMQ（2-甲基-5-甲基噻唑基胺）特异性作用于ASIC的特定结构域，诱导离子通道开放并产生生物学效应。这一发现颠覆了传统ASIC仅为质子感受器的认知，揭示ASIC具有非质子感受功能，显著拓宽了其生理功能的理解。

研究团队首先通过电生理筛选数百种小分子化合物，确定GMQ能持续激活3型酸敏感离子通道（ASIC3）。随后，利用GMQ作为分子探针，结合化学合成修饰、通道突变体分析及共价修饰技术，系统阐明了GMQ的结构-活性关系及ASIC的非质子配体结合位点。通过急性分离的脊髓背根神经节神经元培养及ASIC1和ASIC3基因敲除小鼠模型，团队进一步验证了非质子配体激活ASIC3通道的生理和病理意义，发现ASIC3缺失小鼠对GMQ诱导的疼痛行为无反应，证明了该通道在疼痛感知中的关键作用。

此外，研究还鉴定出一种ASIC3的天然非质子配体，能够通过新发现的非质子配体结合域激活并调节ASIC3通道开放，揭示了ASIC通道复杂的门控机制。

该研究不仅深化了对ASIC结构与功能的理解，也为设计针对ASIC的通道抑制剂或调节剂提供了新的理论基础和药物开发思路。《神经元》杂志同期发表了相关评论文章，并将该成果作为网站亮点专题报道（Spotlight On）。

本研究获得国家自然科学基金、科技部973项目、中国科学院知识创新工程及上海市政府的支持，同时得到中国博士后基金、中科院王宽诚博士后基金和上海生科院博士后基金的资助。