近日，中国科学院南海海洋研究所海洋微生物代谢工程与组合生物合成课题组在次生代谢产物的生物合成研究方面取得重大进展。该课题组由张长生研究员领导，成功完成了重要抗菌剂台勾霉素（tiacumicins）的生物合成基因簇的克隆、鉴定及关键酶的功能阐述。相关研究成果已在线发表于国际权威期刊《美国化学会志》（Journal of the American Chemical Society）。

台勾霉素是由放线菌指孢囊菌（Dactylosporangium aurantiacum）NRRL 18085产生的一种大环内酯类抗生素，具有广谱抗革兰氏阳性菌活性，尤其对艰难梭菌（Clostridium difficile）引起的腹泻疗效优于万古霉素，目前该药物已在美国进入三期临床试验。艰难梭菌感染是医院内抗生素相关性腹泻的主要病因，现有治疗手段有限，因此台勾霉素的研发具有重要的临床价值。

张长生课题组从指孢囊菌NRRL 18085中克隆并鉴定了长约111 kb的DNA片段，包含50个开放阅读框（ORFs），覆盖了完整的台勾霉素生物合成基因簇。通过构建指孢囊菌的遗传操作体系并进行基因敲除突变，研究人员确定了台勾霉素生物合成基因簇的边界，证实其中31个ORF与台勾霉素的生物合成相关。从7个关键基因的突变株中，他们分离鉴定了18个台勾霉素新结构类似物，从而清晰阐明了2个糖基转移酶（TiaG1和TiaG2）、2个细胞色素P450氧化酶（TiaP1和TiaP2）、1个酰基转移酶（TiaS6）、1个C-甲基转移酶（TiaS2）和1个卤化酶（TiaM）的体内功能。体外生化实验进一步表明，卤化酶TiaM能够以脱氯的台勾霉素作为底物进行两次有序的卤化反应，这是首次在原核生物中发现并证实具有后修饰功能的卤化酶。该研究不仅揭示了台勾霉素的完整生物合成途径和机理，还充分展示了组合生物合成技术在丰富天然产物结构多样性方面的巨大潜力，为开发新型抗生素提供了重要的理论基础和酶学工具。

该研究获得了国家自然科学基金、中国科学院“百人计划”和知识创新工程以及国家重点基础研究发展计划（“973”计划）等的支持。