中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所李林研究员领导的研究团队，在国际知名学术期刊《美国科学院院刊》（PNAS）上发表了题为“SET8 mediates H4K20 monomethylation to activate Wnt signaling”的研究论文，并被选为Feature Article进行推介。该研究阐明了组蛋白H4第20位赖氨酸甲基转移酶SET8在Wnt信号通路激活过程中的功能及其作用机制，揭示了Wnt信号通路的表观遗传调控新机制。

Wnt信号通路是生物早期发育过程中一个高度保守的信号通路，参与细胞增殖、分化、迁移和极性建立等关键过程。Wnt信号的异常激活与多种肿瘤的发生发展密切相关。当糖蛋白Wnt与细胞膜上的受体Frizzled和LRP5/6结合后，会稳定细胞质内的β-catenin蛋白，促进其入核，并与TCF/LEF家族转录因子结合，开启下游靶基因的转录。多种转录因子和调节蛋白参与这一过程的精细调控，因此，探索转录水平的调节机制一直是Wnt信号通路研究的热点。

组蛋白甲基化在基因转录调控中发挥重要作用。组蛋白H4第20位赖氨酸（H4K20）是H4上唯一可被甲基化的赖氨酸位点，其单甲基化修饰（H4K20me1）与基因转录的关系一直存在争议。李林研究团队发现，在Wnt信号激活时，靶基因启动子区出现H4K20me1修饰的富集，且该修饰随时间呈现动态变化，趋势与β-catenin类似。进一步研究表明，负责催化H4K20me1的组蛋白单甲基转移酶SET8在斑马鱼、小鼠和人类细胞中均参与Wnt信号通路的激活。在Wnt信号激活时，SET8在β-catenin的帮助下与转录因子LEF1/TCF4结合，富集于靶基因启动子区，催化组蛋白H4K20的单甲基化修饰。此外，在模式生物斑马鱼中，SET8可协同Wnt信号通路调控胚胎早期发育。

该研究不仅全面揭示了Wnt信号通路的表观遗传调控新机制，还提示了H4K20单甲基化这一表观遗传修饰事件的生物学功能，为后续Wnt信号通路相关的生理和病理研究提供了新思路和潜在新靶标。