人类使用非类固醇类抗炎药（NSAID）已有近3500年的历史，目前此类药物仍广泛用于临床。NSAID的作用靶点是环氧合酶（COX），即花生四烯酸生物合成前列腺素（PG）的限速酶。COX存在COX-1和COX-2两种亚型。COX-1在各组织细胞中为结构性表达，主要负责基础生理状态下PG的合成，参与生理过程，保持内环境稳定，对消化道有保护作用，但与非选择性COX抑制剂的不良反应有关。COX-2则为诱生性表达，其高表达与炎症、疼痛、神经系统退行性病变及肿瘤的发生、发展、预后与转移密切相关。COX亚型的研究进展对多种疾病及NSAID研究具有里程碑式的意义。COX-2的基础研究、COX-2选择性抑制剂的临床应用及安全性评估，成为多学科共同关注的热点。
COX-2与肿瘤
研究发现，COX-2与肿瘤有着千丝万缕的联系，已证明COX-2在大肠癌、胃癌、肺癌、宫颈癌及头颈部肿瘤等多种恶性肿瘤及癌前病变中的表达率达40%~80%。肿瘤血管内皮及邻近肿瘤浸润部位的正常组织（<2 mm）均表达COX-2。越来越多的研究表明，COX-2表达与肿瘤分期、恶性程度及预后明显相关。
研究显示，COX-2选择性抑制剂可明显抑制肿瘤生长和肿瘤血管生成，诱发肿瘤细胞凋亡，还能增强化疗药的细胞毒性和肿瘤的放射敏感性。体内、体外试验结果显示，吲哚美辛或布洛芬等NSAID药物可提高肿瘤放射效应。近期的研究表明，选择性COX-2抑制剂的放射增敏效应显著高于非选择性COX抑制剂。动物实验显示，SC-236和吲哚美辛的放射增强因子（EF）分别为3.64和1.39。研究还表明，COX-2抑制剂在提高肿瘤放射敏感性的同时，可能对正常组织有一定的放射保护作用。COX-2选择性抑制剂塞来昔布（celecoxib，西乐葆）可能通过抑制炎性因子、炎性趋化因子及其受体表达而减少正常组织的放射损伤。此外，COX-2抑制剂还可通过调节机体免疫功能发挥抗肿瘤作用。
研究证实，COX-2与肿瘤的发生、发展、预后与转移关系密切。COX-2抑制剂不仅可抑制肿瘤的发生、发展，还可增强化疗药的细胞毒性和肿瘤的放射敏感性。COX-2可作为肿瘤治疗的潜在靶点。早在20世纪80年代，Pollard等发现，NSAID可降低结肠癌的发生率。
2005年ASCO年会上，Fuchs报告了前瞻性非随机临床研究结果：阿司匹林治疗Ⅲ期结肠癌的疗效与单用手术和标准化疗的疗效相当，塞来昔布和罗非昔布也表现出与阿司匹林相似的疗效。初步研究表明，该类药物可能使复发危险和死亡率降低50%。临床试验也显示，NSAID或COX-2选择性抑制剂对家族性腺瘤样息肉具有抑制作用。目前，有许多正在进行的临床试验对塞来昔布与放化疗联合治疗肿瘤的作用进行深入研究。
美国纽约Weill Cornell医学中心的最新研究发现，COX-2选择性抑制剂可使包括肺、大肠、乳腺、食管、口腔和膀胱在内的数种癌症及癌前病变患者获益。研究者发现，联用塞来昔布较单用化疗可显著降低患者肿瘤中的PGE2（可以促进肿瘤和肿瘤血管的生长和肿瘤转移）水平。美国MD.Anderson肿瘤中心的非小细胞肺癌的Ⅰ/Ⅱ期临床试验结果显示，塞来昔布联合放射，2年肿瘤局部控制率（LRC）达66%，与同时放、化疗的疗效相近（67%），且不增加毒性反应。塞来昔布联合放、化疗用于不能手术的食管癌的Ⅰ期临床试验正在MD.Anderson肿瘤中心进行。
结语
COX-2抑制剂临床应用研究经历了从起初对COX-2抑制剂的盲目热情，到后来大规模临床试验暴露出的问题，再到对COX-2抑制剂与传统NSAID的对照研究，发现传统非选择性NSAID具有同样的问题，而且传统NSAID引发严重胃肠道反应的风险更高。这一系列大起大落的研究过程，体现了认识事物本质的过程是曲折的，也使我们更坚信医学科学的研究必须采取科学、客观的方法进行。医生选择NSAID类药物时，应该更加慎重，充分考虑患者的实际情况，并评估用药可能带来的利与弊，以带给患者更安全、有效的治疗。
华中科技大学同济医学院附属同济医院肿瘤中心 徐慧婷 于世英
选择性COX-2抑制剂塞来昔布抗肿瘤研究新进展
已有的基础研究显示环氧合酶2（COX-2）具有促进肿瘤组织血管生成、对抗肿瘤细胞凋亡、促进肿瘤细胞增殖的作用。据此通过抑制COX-2的过度表达，进而控制肿瘤细胞生长，自然成为抗肿瘤治疗的重要靶位选择。塞来昔布作为选择性COX-2抑制剂抗肿瘤药，一经出现便引起业界的广泛关注，逐渐成为近年抗肿瘤研究领域的热点。下面就塞来昔布抗肿瘤研究的最新进展进行综述报道。
塞来昔布与紫杉类药物的协同作用
紫杉醇类药物对人类多数恶性肿瘤具有显著的抗肿瘤活性。研究证明该类药物主要通过与β-微管蛋白结合，促进微管聚合和稳定，进而抑制肿瘤细胞分裂，导致肿瘤细胞凋亡，从而发挥抗肿瘤作用。此外，相关研究还发现，紫杉类药物还可促进COX-2基因的转录，稳定COX-2信使RNA的转录，进而减弱紫杉醇类抗肿瘤药物效果，这就为COX-2抑制剂与紫杉醇协同增效提供了理论基础。
Olsen等新近综合分析了紫杉醇与塞来昔布联合抗肿瘤研究的多项Ⅱ期临床试验，研究显示，对于非小细胞肺癌，与紫杉醇单药比较，不同紫杉类与塞来昔布联合应用，均可显著提高临床缓解率，降低药物毒性反应。
基于临床前和临床研究结果，紫杉类与塞来昔布联用正在成为治疗肿瘤的一种新方案。目前亟待需要开展前瞻性、随机对照研究，以进一步评价塞来昔布改善紫杉醇抗实体肿瘤疗效的作用。
塞来昔布抗肿瘤血管生成的研究
抑制血管生成是近年肿瘤治疗领域的另一个热点。研究证实塞来昔布可强效抑制原发性肿瘤的血管生成。Frank等在10只小鼠的脑窗中植入A549肺癌细胞。5只小鼠接受塞来昔布治疗，其余5只为对照组。研究结果显示，塞来昔布既可降低微血管密度，又可抑制肿瘤生长。与对照组相比，塞来昔布可促进肿瘤细胞凋亡。恶性肿瘤的晚期骨转移发生率很高，根据COX-2抑制剂抑制肿瘤血管生成的研究发现，不少学者考虑塞来昔布有望成为抑制继发性骨肿瘤的有效药物，但其确切疗效还需科学评价。
COX-2表达状态：免疫组化检测可预测临床疗效
既往研究发现，多数肾细胞癌过度表达COX-2，并且其表达水平与肿瘤分期、分级、微血管密度显著有关。通过免疫组织化学技术检测COX-2表达状态来评估患者临床疗效引起人们的关注。Rini等报道了这方面的最新研究结果。入组患者均为未经治疗的转移性肾细胞癌患者，接受α干扰素（3 MU/日）和塞来昔布（400 mg/日，口服）联合治疗，直至患者出现疾病进展或无法耐受的毒性反应。治疗前对所有患者肾癌细胞样本进行COX-2免疫组化染色，并检测成纤维细胞生长因子和血管内皮生长因子水平，以确定上述指标对治疗反应的预测能力。结果显示，临床缓解率为12%，中位至疾病进展时间为3.3个月。
研究者发现COX-2表达水平与临床反应密切相关。所有获得客观缓解的患者，其肿瘤的COX-2染色强度均达到3+（趋势检验：P=0.03）。患者对联合治疗方案耐受良好，无心脏或者其他严重的不良反应发生。
基于上述研究结果，研究者认为，肿瘤细胞的COX-2免疫组化检测可预测肾癌患者对塞来昔布治疗的疗效。
吉西他滨与塞来昔布协同治疗胰腺癌
吉西他滨是目前晚期胰腺癌的标准化疗选择。COX-2与人类肿瘤血管生成的相关性，提示抑制COX-2活性可能是提高胰腺癌化疗疗效的有效方法。
Ferrari等最近评价了吉西他滨（GEM）与塞来昔布联合治疗胰腺癌的疗效和安全性。该研究共纳入42例晚期胰腺癌患者，治疗方案为GEM 1000 mg/m2（30分钟静脉注射，第1、8天，1次/3周），塞来昔布400 mg，2次/日。结果显示，9%的患者获得部分治疗反应，62%的患者病情稳定，共71%的患者疾病得到有效控制，其中23例（54.7%）患者临床获益。在毒性方面，研究组未见4级中性粒细胞减少或3-4级血小板减少症发生，患者中位生存期为9.1个月。
研究者认为，GEM与塞来昔布联用不仅可减少毒性反应，还可获得良好的临床收益和疾病控制率。
塞来昔布预防卡培他滨相关的手足综合征
手足综合征是卡培他滨主要的不良反应。有学者认为手足综合征是一种炎性反应，与COX-2过度表达有关。因此，选择性COX-2抑制剂塞来昔布有可能降低手足综合征的发生率以及严重程度。
Lin等2002年发表了一项回顾性研究，比较了67例转移性直结肠癌患者的手足综合征的发生率。这些患者均接受卡培他滨治疗，同时联用或未联用塞来昔布。在联用塞来昔布的患者中，仅观察到1例患者发生3级足综合征，但未见手综合征，而且这例患者治疗前就存在双下肢静脉血栓以及心功能衰竭合并3度水肿。而在卡培他滨单药治疗患者中，大于1级和3级手足综合征的发生率分别为34%、17%。与卡培他滨单药治疗相比，卡培他滨和塞来昔布联用还可提高患者的治疗反应率，分别为22.8%和62.5%（P=0.001），并延长至疾病进展的中位时间，分别为3个月和6个月（P=0.002）。
2006年3月美国国立癌症研究中心批准启动了一项专门评价塞来昔布预防卡培他滨导致手足综合征的多中心、双盲、随机、安慰剂对照、Ⅲ期临床研究。研究将入选342例转移性乳腺癌或者结直肠癌患者。该项研究结果将科学评价塞来昔布在这一领域的地位，以指导临床应用。
塞来昔布相关的多项临床研究目前仍在进行中，这些临床研究结果的公布将对该药在抗肿瘤协同疗效、预防药物毒性反应等方面给出科学公正的评价。
军事医学科学院附属医院全军肿瘤中心 吴世凯