在我们的身体中，皮肤、肠道和气道等组织表面的上皮细胞时刻经历着生与死的更替。每天都有大量细胞自然死亡，而它们的“邻居”面临着一个棘手的任务：必须吞噬并清除这些濒死的细胞，同时不能在上皮屏障上留下任何缺口。这一看似矛盾的过程究竟如何完成，一直是细胞生物学领域的重要谜题。

近日，巴塞罗那基因组调控中心（Center for Genomic Regulation, CRG）的研究团队在《Nature Communications》上发表了一项突破性研究，揭示了上皮细胞如何巧妙地同时完成“清除垃圾”和“维持屏障”这两项任务。研究发现，上皮细胞会重新利用原本负责细胞间黏附的分子机器——E-钙黏蛋白（E-cadherin）复合物——来吞噬凋亡细胞。

细胞黏附“胶水”变身清除机器

上皮细胞形成紧密连接的单层结构，覆盖并衬垫着全身各处的表面，包括皮肤、肠道和气道。E-钙黏蛋白是帮助这些细胞相互黏附的关键蛋白之一，它与多种其他蛋白共同组成一个大型分子复合物。ICREA研究教授、该研究的资深作者Verena Ruprecht表示：“我们非常好奇地发现，上皮细胞会重新利用它们的分子黏附机器——那些通常将它们黏合在一起的‘胶水’——来吞噬濒死细胞。”

通过活体成像技术，研究人员观察到这套黏附机器精确地聚集在上皮细胞与濒死邻居接触的位置。为了确定E-钙黏蛋白是否仅仅像连接健康细胞那样将两个细胞连接在一起，研究团队设计了一系列精巧的实验。

首先，他们向组织呈递了去除E-钙黏蛋白的凋亡细胞，结果上皮细胞仍然能够高效地清除它们。随后，研究人员使用不含任何蛋白质但表面携带凋亡细胞信号的脂肪滴进行测试，组织同样将其吞噬。这些实验共同表明，凋亡细胞上的E-钙黏蛋白对于清除过程并非必需；相反，周围组织内部的E-钙黏蛋白复合物似乎承担了不同的角色——帮助上皮细胞物理性地包裹并吞噬需要清除的物质。

上下表面分工协作，吞噬同时维持屏障密封

在不削弱组织屏障的前提下完成吞噬，还面临另一个挑战。上皮细胞紧密排列形成连续屏障，但要吞噬一个约与自身细胞大小相当的物体，需要发生剧烈的形态变化。

研究人员发现，上皮细胞通过让其两个表面表现出不同的行为来解决这个问题。下表面围绕濒死细胞伸展并将其拉入细胞内，而上表面则保持相对稳定，维持组织的密封状态。活体成像的测量数据支持这种分工：在吞噬前、吞噬中和吞噬后，上表面的形态变化极小，而下表面则经历了大幅度的形状改变。

Ruprecht用一个生动的比喻描述了这种行为：就像一排手挽手的舞者，他们的上半身保持稳定，而双脚则执行更复杂的动作来应对出现的濒死细胞。“这是同一个舞者，但编排了不同的舞蹈，”她说。

细胞清除需要精确的力学平衡

研究团队还深入探究了E-钙黏蛋白复合物中各个蛋白组分如何参与这一过程。其中一个组分将复合物连接到细胞的内部骨架，使细胞在包裹和吞噬濒死邻居时能够传递力。当研究人员移除该蛋白或连接内部骨架所需的特定部分时，细胞便无法再吞噬凋亡细胞。

另一个蛋白则帮助约束细胞的收缩机器。移除这种约束并不会让细胞更擅长吞噬目标；相反，细胞变得过于僵硬，反而无法清除凋亡细胞。这表明，成功的细胞清除依赖于精确的力学平衡——既需要足够的力来包裹目标，又需要适当的柔性来完成任务。

随后，研究人员测试了该机制是否在斑马鱼之外同样适用。在早期小鼠胚胎中，阻断E-钙黏蛋白同样导致凋亡细胞未被清除，这提供了该过程在脊椎动物中保守存在的证据。胚胎特别适合研究这类行为，因为它们是透明的，允许研究人员在清除过程发生时详细观察活细胞和组织。

该研究建立在Ruprecht此前工作的基础之上，她之前发现胚胎中的上皮细胞可以协作清除凋亡细胞，作为一种早期先天免疫防御形式。这项新发现解释了这些细胞如何在不破坏屏障的前提下完成物理清除。

目前尚不清楚同样的E-钙黏蛋白机制是否在成年斑马鱼、成年小鼠或人类组织中运作。但进一步研究的理由充分：视网膜、结肠、气道和乳腺中的成体上皮组织已知能够清除凋亡细胞，而E-钙黏蛋白遍布全身上皮组织，其结构在不同物种间的变化也极为微小。

如果该机制被证明在更广泛的范围内运作，它将帮助研究人员更好地理解组织如何安全地处理凋亡细胞。未被清除的细胞最终会破裂并释放其内容物，这可能促进慢性炎症的发生。这些发现表明，成功的清除不仅依赖于识别凋亡细胞发出的化学信号，周围组织还必须能够充分重塑自身，在不损害保护屏障的情况下移除该细胞。

“研究如何从组织中高效清除凋亡细胞的机制，与人类健康高度相关，”Ruprecht总结道。