一项发表于《自然·神经科学》的开放获取研究，通过纵向记录头固定小鼠在跑步机上执行空间学习任务时的CA1位置细胞活动，揭示了海马CA1区位置细胞如何灵活编码空间与目标参照信息以支持认知地图。研究发现，在熟悉环境中，位置细胞群由约相等比例的空间参照和奖赏目标参照位置细胞组成；而在新异环境中，位置细胞群变得以目标参照为主，且单个空间参照位置细胞可适应性切换其参照系。细胞内记录显示，单个CA1神经元同时接收空间和目标参照的突触输入，两者的比例与位置细胞的参照特性相关。此外，行为时间尺度突触可塑性塑造了位置细胞的参照。这些结果表明，经验依赖的突触输入调整塑造了位置细胞参照，以支持灵活的认知地图。

背景：海马认知地图中的多参照系整合

海马CA1区位置细胞在动物进入特定位置时增加放电，形成位置野，群体活动构成空间认知地图。传统观点认为位置细胞主要锚定于空间感觉线索。然而，近期证据表明海马表征可能整合多个参照系（如目标参照）。但位置细胞参照系的可塑性及其突触机制尚不清楚。

关键发现

1. 熟悉环境中平衡的空间与目标参照编码

• 小鼠在180 cm线性跑步带上执行空间学习任务（奖赏在50 cm处），随后将奖赏位置切换至140 cm，以解离空间线索与目标参照。
• 结果：奖赏切换后，位置细胞发生重映射。约24.4%的位置细胞为空间参照（位置野相对空间线索稳定），约30.7%为目标参照（位置野随奖赏位置移动约90 cm），其余44.9%为中间型。
• 空间分布：目标参照位置细胞聚集在奖赏后跑步起始区（~60 cm），空间参照位置细胞主导其余区域（~30 cm和~140 cm）。群体向量分析显示空间与目标参照对整体空间编码贡献相似。

2. 经验重塑位置细胞参照平衡

• 训练小鼠至熟悉带A，然后暴露于带B（新异触觉线索）。在带B上进行相同的奖赏切换实验。
• 关键结果：在新异环境中，目标参照位置细胞比例是空间参照的约10倍（目标参照占主导）。对同一位置细胞的纵向追踪显示，暴露于第二环境时，34%的原有空间参照位置细胞转变为目标参照（而同一环境第二天仅17%转变）。目标参照位置细胞则保持稳定。

3. 位置细胞同时接收空间与目标参照突触输入

• 对CA1锥体神经元进行在体全细胞膜电位记录，发现位置野由缓慢的膜电位斜坡去极化驱动。
• 奖赏切换后，目标参照位置细胞的膜电位斜坡移动约90 cm，空间参照位置细胞则不变。大多数神经元的膜电位斜坡显示可分离的“空间”和“目标”组分，两者的比例与位置野位移距离强相关。
• 计算“目标/空间指数”发现，该指数与位置细胞类型（空间、中间、目标）高度一致。

4. 行为时间尺度突触可塑性塑造位置细胞参照

• 在细胞内记录中，奖赏切换后树突平台电位（BTSP指标）的发生率显著增加（从0.003增至0.15每100 spikes）。
• 在群体钙成像中，63.5%的空间参照和74.1%的目标参照位置细胞检测到BTSP事件。大多数空间参照位置细胞的BTSP事件发生在原位置野附近，增强了空间参照选择性；而目标参照位置细胞的BTSP事件则聚集在距原位置野约90 cm处，直接驱动目标参照放电。

机制模型与意义

模型：CA1位置细胞同时接收来自上游（可能为CA3）的空间参照和目标参照突触输入。这两种输入的相对权重决定了位置细胞的参照特性。在熟悉环境中，两者平衡；当动物进入新异环境时，目标参照输入占主导，导致位置细胞主要锚定于目标（奖赏位置）。经验依赖的可塑性（特别是BTSP）可快速调整突触权重，介导参照系的切换。

核心概念突破：

• 位置细胞参照系是可塑的：首次证明单个位置细胞可根据经验在“空间参照”与“目标参照”间切换，而非固定属性。
• 单细胞水平的参照整合：CA1神经元同时接收多参照系输入，是“认知地图”中信息整合的基本单元。
• BTSP在参照切换中的作用：树突平台电位不仅参与位置野形成，还在环境变化时快速重写突触权重，驱动参照系切换。

研究局限与未来方向

• 局限：研究使用头固定小鼠和虚拟线性轨道，是否适用于自由运动动物的三维环境？未直接测试参照切换对行为表现（如导航准确性）的因果影响。
• 未来：同时记录CA3和CA1，解析上游输入如何动态调整参照权重；利用光遗传或药理手段操纵BTSP，验证其对参照切换的必要性；在人类中使用功能磁共振成像或颅内记录寻找类似的多参照系表征。

专家点评

BioGuider特邀评论员、认知神经科学家王敏（音译）教授评论：“这项研究的重要贡献在于揭示了海马认知地图并非静态的空间快照，而是一个可根据经验动态调整参照系的灵活系统。特别令人兴奋的是，他们证明了单个CA1神经元可以同时‘听到’空间和目标的‘声音’，并基于最近经历决定听谁的。这种机制可能解释了为何我们在熟悉环境中依赖地标，而在新环境中更依赖目标导向。”

文献来源：
Qian, F., et al. Mechanisms of experience-dependent place-cell referencing in hippocampal area CA1. Nat Neurosci 28, 1486–1496 (2025). https://doi.org/10.1038/s41593-025-01930-5

数据与代码可用性：

• 数据：可向作者索取
• 分析代码：GitHub (https://github.com/FishQian/CA12025Paper_SpaceGoalReferencing)