一项发表于《自然·神经科学》（Nature Neuroscience）的开放获取研究，通过在小鼠学习一项任务长达7天的过程中追踪同一群海马CA1位置细胞的活动，揭示了记忆表征形成的动态过程。研究发现，随着一周学习时间的推移，保持稳定位置野的位置细胞数量以及单个位置细胞的稳定性逐渐增加，直到大部分表征由长期稳定的位置细胞组成。稳定位置细胞不成比例地表征任务相关的学习信息，在行为会话中更早被提取，并且与行为表现密切相关。位置细胞的初始形成及其在后续天数的提取都伴随着行为时间尺度突触可塑性的显著迹象，这表明即使是稳定的位置细胞也通过每次会话中的突触可塑性重新形成。进一步由级联型状态模型支持的实验证据表明，CA1位置细胞在其活跃的每一天都会增加其稳定性，最终形成一个高度稳定的群体。这些结果表明，CA1记忆是通过增加新的神经元特异性突触可塑性的可能性来实现的，而不是通过广泛的长期突触权重稳定。

背景：连续学习中的稳定性-可塑性困境

由不稳定突触连接的脑网络如何在存储新信息的同时不灾难性地覆盖先前的记忆，这一直是神经科学中的一个基本问题。海马体被认为是情景记忆的关键脑区。先前研究表明，学习与CA1中任务变量的增强表征相关，包括奖赏位点和显著特征位置的高密度位置细胞（即“过表征”）。然而，这些信息如何随时间保留尚不清楚，因为跨天的位置细胞编码被报道为嘈杂的，几乎没有统计结构或保守元素。

关键发现

1. 稳定记忆表征随经验涌现

• 小鼠在7天内学习在特征丰富的线性跑步带上交替进行两个奖赏位置的任务。双光子钙成像长期记录同一群CA1神经元。
• 关键结果：大多数细胞没有位置野，较小部分细胞具有跨多天的位置野活性。先前位置细胞活性的历史是后续位置野形成的强决定因素：过去活跃的细胞不仅更可能形成新的位置野，而且当它们重新出现时倾向于在相同位置。
• 跨天追踪发现，位置细胞活性表现出双指数衰减（τ快=0.67天；τ慢=4.6天），表明存在两个可区分的群体：短暂位置细胞（活跃≤2天）和持续位置细胞（活跃>2天）。持续位置细胞的比例在5天内增加了近三倍，形成不断扩大的记忆表征。

2. 持续位置细胞编码学习任务信息

• 持续位置细胞的密度在奖赏和线索等显著区域显著高于短暂位置细胞。
• 持续位置细胞具有更高的情境辨别能力（能够更好地区分两种不同的奖赏条件）。
• 在每天的行为会话中，持续位置细胞比短暂位置细胞更早被激活，导致它们在会话初期占总表征的比例更高。
• 每日舔舐选择性的提升与持续位置细胞占总位置细胞的比例高度相关，表明快速提取不断增长的记忆表征有助于行为表现的逐步提升。

3. 位置细胞通过行为时间尺度突触可塑性每日重建

• 行为时间尺度突触可塑性是位置细胞形成和学习相关CA1群体变化的主要机制，其特征包括：位置野的突然出现、伴随大幅钙信号（预期由树突平台电位驱动）、以及位置野向后偏移。
• 在首次出现的当天，持续位置细胞的行为时间尺度突触可塑性事件率和每个细胞的平台电位数量均显著高于短暂位置细胞。
• 在后续活跃的每一天，几乎所有持续位置细胞中都能观察到行为时间尺度突触可塑性的特征，包括在群体水平上位置的显著向后偏移。
• 在会话开始时，持续位置细胞仅表现出微弱的残余位置野活性。行为时间尺度突触可塑性诱导后，事件幅度和可靠性大幅增加，产生稳健的位置细胞放电。这表明“稳定”位置细胞的跨天活性是通过在相同位置进行额外行为时间尺度突触可塑性诱导产生的。

4. 级联模型捕捉历史依赖的位置细胞动态

• 构建理论模型。三池竞争模型（可用细胞、短暂细胞、持续细胞）能够模拟位置细胞计数，但无法解释单个位置细胞的特性（如活性天数的分布或错过一天后重新出现的概率）。
• 级联型状态模型：细胞根据过去活跃天数处于不同“状态”，每一天活跃都会增加未来位置野重建的可靠性。该模型成功再现了实验数据中位置细胞稳定性逐渐增加的模式，表明位置细胞稳定性随每天活跃而增加。

机制模型与意义

模型：在重复学习过程中，CA1表征逐渐稳定，因为特定位置细胞表现出一致位置野活性的可能性不断增加。这些长期稳定的位置细胞编码学习任务信息，并在每个行为会话早期被快速提取。值得注意的是，稳定细胞每天通过行为时间尺度突触可塑性重建，这与经典观点（记忆形成通过广泛的长期突触权重稳定实现）相悖。相反，大量权重在一夜之间衰减，需要新的可塑性来恢复稳健的放电。这种机制可能使网络在保持连续学习能力的同时，通过稀疏、高度稳定的子集维持长期记忆。

核心概念突破：

• 记忆表征的渐进式扩展：首次展示了稳定位置细胞群体在学习过程中逐渐扩大的动态过程，而非仅关注单个细胞的稳定性。
• 突触权重的大规模重置：挑战了“记忆存储需要突触权重长期稳定”的教条，提出记忆提取可能依赖于每日重新诱导的可塑性。
• 树突平台电位的核心作用：平台电位率与位置细胞稳定性相关，表明长期稳定性的关键可能在于树突平台起始概率的增加，而非广泛的突触权重稳定。
• 解决稳定性-可塑性困境：海马通过让大多数突触保持可塑性，同时仅稀疏地增加某些细胞中平台起始的概率，在持续学习和长期记忆存储之间取得平衡。

临床相关性

记忆障碍：阿尔茨海默病等疾病中的突触和树突兴奋性损伤可能破坏位置细胞每日重建的过程，导致记忆缺陷。

学习与教育：间隔重复和检索练习的有效性可能部分源于它们促进稳定位置细胞群体逐步形成的能力。

研究局限与未来方向

• 局限：研究在高度结构化的实验室任务中进行，可能不完全代表自然学习；平台电位检测依赖于钙成像代理指标，需要更多直接电生理验证。
• 未来：研究稳定化机制的上游信号（如来自内嗅皮层或神经调节输入）；测试操纵平台电位起始概率是否能加速或减慢记忆稳定化；在更复杂的自然环境中验证级联模型。

专家点评

BioGuider特邀评论员、学习与记忆神经科学家王敏（音译）教授评论：“这项研究的关键概念突破在于提出了记忆表征并非通过一次性增强突触权重然后无限期维持，而是通过每日重新激活和重建的过程来实现。这类似于肌肉记忆——每次锻炼都会让肌肉纤维微撕裂后更强地重建。海马位置细胞似乎也类似：每天的任务表现需要每天重新诱导可塑性。这种机制可能解释了为何间隔重复学习如此有效，以及为何记忆需要不断的‘检索练习’来维持。”

文献来源：
Gonzalez, W.G., Zhang, H., Harootoonian, S. et al. Formation of an expanding memory representation in the hippocampus. Nat Neurosci 28, 1510–1518 (2025). https://doi.org/10.1038/s41593-025-01986-3

数据与代码可用性：

• 数据：figshare (https://doi.org/10.6084/m9.figshare.28628939)
• 分析代码：figshare (https://doi.org/10.6084/m9.figshare.28628939)