一项发表于 Nature Neuroscience 的开放获取研究，揭示了果蝇中星形胶质样胶质细胞和包裹胶质细胞作为全脑、局部作用的稳态调节器，参与调节果蝇自然发生的短暂休息和睡眠行为，并发现扇形身体中的一部分神经元编码进食稳态。研究表明，代谢气体二氧化碳、pH值变化和行为活动均能诱导EG和AL中持久的钙响应，且两种胶质细胞中的钙水平均表现出昼夜节律调节。这些胶质细胞的稳态动力学可以基于行为进行建模。此外，局部光遗传激活AL或EG足以诱导休息。这些结果表明，胶质细胞钙水平是代谢活动的稳态控制器，从而建立了代谢、休息和睡眠之间的联系。

背景：果蝇中短暂休息和睡眠的稳态调节

大脑中的稳态过程，包括睡眠，对于学习记忆网络的重构、代谢、废物清除、离子浓度调节以及疾病响应至关重要。胶质细胞在其中许多过程中发挥作用。果蝇中，星形胶质样胶质细胞和包裹胶质细胞是分布在神经毡内的两类主要胶质细胞。两者都参与昼夜节律和稳态睡眠调节。果蝇的休息和睡眠行为在昼夜中分布，平均持续时间仅为约20分钟。这些短暂休息和睡眠的作用仍知之甚少，因为研究果蝇睡眠稳态的典型方法依赖于数小时的睡眠剥夺。

关键发现

1. 胶质细胞显示稳态和昼夜节律活动

• 使用双光子钙成像，在头固定果蝇于虚拟现实中导航数天，同时用自动喂食器每4小时喂食一次。

• 关键结果：在不同脑区（包括椭圆体、扇形身体、外侧副叶、蘑菇体和 midline），EG均显示出显著的钙波动。当将活动分为“行走”和“静止”状态时，EG和AL的钙活动在行走时增加，在休息/睡眠时减少，且可以用指数函数拟合，其时间常数（几分钟到几十分钟）与行为中观察到的休息/睡眠回合分布一致。

• EG和AL均表现出昼夜节律调节（日间活动高于夜间），但AL的昼夜节律调节更强。

2. 胶质细胞整合行为努力并显示快速钙峰值

• 通过固定球体阻止协调行走但诱导持续推/拉行为，EG钙水平仍持续增加，表明EG钙活动响应行为努力而非仅协调行走。

• 在长时静止后强制行走，EG钙活动在行走开始时出现快速峰值，且峰值幅度与静止时长线性相关（长达60秒）。

3. 睡眠剥夺使EG活动饱和

• 通过周期性中断气流（每20秒）或食物剥夺诱导睡眠剥夺，EG钙水平在约2小时内达到平台并饱和，符合睡眠稳态器的特征。

• 终止剥夺后，果蝇表现出反弹睡眠（2小时内静止时间增加约30分钟），同时EG钙水平恢复。

4. 稳态模型描述胶质钙活动

• 建立双状态稳态模型（行走时以时间常数τ_rise增加，静止时以τ_decay减少），可基于行为状态准确描述EG和AL的钙活动（31小时实验）。

• 模型拟合得到的τ_rise（充电）快于τ_decay（重置），与果蝇在24小时内休息/睡眠多于活动一致。

5. 睡眠相关神经元不编码睡眠稳态

• R5环神经元和dFB神经元（已知睡眠调节神经元）的钙活动与行为的相关性远弱于EG。dFB神经元在进食后快速重置，且活动与饥饿状态相关。

6. dFB神经元编码饥饿和行走

• dFB神经元活动在饥饿时期（进食间隔）指数增加（时间常数约数小时），进食后快速下降，且下降幅度与食物摄入量（腹部大小变化）相关。

• 提出“饥饿-行走”模型，将dFB活动描述为饥饿和行走的函数。

7. 胶质细胞检测CO2浓度变化

• 胶质细胞围绕气管系统（负责气体交换），且高度表达碳酸酐酶CAH1。

• 暴露于CO2（而非O2）诱导EG和AL中缓慢的钙响应（神经元中无），并伴随行为改变（低浓度诱导行走后休息，高浓度诱导不动）。NH3暴露诱导碱化但无钙响应。

8. 光遗传激活AL和EG诱导静止和喙延伸

• 局部光遗传激活EG或AL（在EB区域）足以诱导静止和喙延伸，且喙延伸在刺激开始时（pH下降最大时）最频繁。

• 激活导致初始荧光下降（酸化），随后钙水平缓慢漂移，终止后出现超射。

9. 控制器模型描述钙动力学

• 提出双室模型：神经元代谢活动降低神经元pH，胶质细胞检测pH下降并增加钙以恢复pH至设定点，通过将质子转化为CO2供呼吸排出。钙达到阈值时触发休息/睡眠，抑制神经活动。

• 模型可模拟CO2暴露或光遗传诱导的漂移和超射动力学。

机制模型与意义

模型：胶质细胞（EG和AL）作为代谢稳态控制器，通过检测神经元活动产生的CO2/pH变化，以钙信号响应。钙水平随活动增加而上升，随休息/睡眠而下降，其时间常数与行为回合分布匹配。当钙达到上阈值时触发休息/睡眠，防止过度酸化和能量消耗。胶质细胞通过钙依赖性释放胶质递质（如腺苷、d-丝氨酸）调节神经回路，控制行为。

核心概念突破：

• 胶质细胞作为睡眠稳态器：首次在果蝇中证明EG和AL的钙动力学符合睡眠稳态器的特征（指数积分、睡眠剥夺饱和、反弹睡眠），且其时间常数与自然行为匹配。

• 代谢-睡眠联系：将胶质细胞对CO2/pH的敏感性直接与睡眠调节联系起来，提出睡眠是响应代谢负荷的稳态机制。

• 局部与全局控制：胶质细胞局部感知代谢需求，但通过全局作用（可能通过胶质递质）控制行为状态。

• 区分不同神经元功能：澄清了dFB神经元主要编码饥饿而非睡眠，而R5/dFB均不编码睡眠稳态。

研究局限与未来方向

• 局限：研究主要在果蝇中进行，哺乳动物中是否保守需验证；光遗传激活的pH变化可能非生理性；模型假设钙直接调节行为，但因果关系需进一步验证。

• 未来：在哺乳动物中验证胶质细胞CO2/pH感知在睡眠调节中的作用；鉴定胶质细胞释放的具体胶质递质及其神经元靶点；研究局部胶质细胞活动如何整合为全局行为决策。

专家点评

BioGuider特邀评论员、睡眠神经生物学家李敏（音译）教授评论：“这项研究的重要贡献在于将睡眠稳态从‘神经元中心’扩展到‘胶质细胞-代谢’框架。它优雅地解释了为何果蝇（可能也包括其他物种）以短暂睡眠回合为主——胶质细胞钙稳态器的时间常数决定了行为回合的时标。特别值得注意的是，胶质细胞对CO2/pH的敏感性可能代表了睡眠的‘原始’驱动力：大脑需要定期‘休息’以清除代谢废物和恢复pH平衡。这为理解睡眠的进化起源提供了新视角。”

文献来源：
Melchiorsen, F.U., et al. Dynamics of glia and neurons regulate homeostatic rest, sleep and feeding behavior in Drosophila. Nat Neurosci 28, 1226–1240 (2025). https://doi.org/10.1038/s41593-025-01942-1