阿尔茨海默症（Alzheimer's disease, AD）是一种进行性神经退行性疾病，其病理特征包括大脑中β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积形成的老年斑和tau蛋白过度磷酸化导致的神经原纤维缠结。Aβ是由淀粉样前体蛋白（APP）经β-分泌酶和γ-分泌酶依次切割产生的。长期以来，减少Aβ的产生被认为是预防和治疗AD的关键策略。

冰岛deCODE遗传学公司的Kari Stefansson及其团队通过对近2000个冰岛人基因组进行全外显子组测序，在APP基因上发现了一个罕见的编码突变（A673T）。该突变位于APP基因的β-分泌酶切割位点附近，导致APP蛋白第673位的丙氨酸被苏氨酸取代。携带该突变的个体不仅患阿尔茨海默症的风险显著降低，而且在老年阶段（85岁以上）认知功能保持良好，未出现与年龄相关的认知下降。

进一步的体外实验表明，A673T突变可使β-分泌酶对APP的切割效率降低约40%，从而减少Aβ肽（尤其是毒性较强的Aβ42）的产生。这一发现为“淀粉样蛋白级联假说”提供了强有力的遗传学证据：减少APP的β-切割能够有效预防阿尔茨海默症的发生。该研究于2012年发表在《自然》杂志上，为开发基于β-分泌酶抑制剂的AD预防药物开辟了新方向。

值得注意的是，该突变在冰岛人群中的携带频率约为0.5%，但在其他人群中极为罕见。尽管如此，这一发现提示我们，通过模拟该突变的保护效应，可能开发出针对AD的基因疗法或小分子药物。目前，已有多个研究团队致力于开发β-分泌酶抑制剂，但临床试验中因副作用（如影响其他生理功能）而进展缓慢。A673T突变的高特异性为设计更安全的抑制剂提供了重要参考。