人类如何战胜癌症?国际著名的病毒学家伯纳德·罗依兹曼提出利用病毒,而浙江大学生命科学研究院院长冯新华则从TGFβ生长因子中寻找对策。
在5月17日河北固安举办的《产业中国梦:中美生物医药新格局》高峰论坛上,冯新华阐述了他的观点。TGFβ(转化生长因子-β)是一种多功能细胞因子,在胚胎发育、组织稳态和免疫调节中发挥关键作用。其信号通路通过结合细胞膜上的受体复合物(TβRI和TβRII),激活Smad蛋白家族,进而调控靶基因转录。冯新华指出,TGFβ信号通路具有双重作用:在正常细胞和肿瘤早期,它作为肿瘤抑制因子,通过抑制细胞增殖和诱导凋亡来阻止癌变;但在肿瘤晚期,TGFβ常被肿瘤细胞劫持,促进上皮-间充质转化(EMT)、侵袭和转移,从而发挥促癌作用。
冯新华介绍,TGFβ信号通路的终止信号缺失会导致基因持续表达,促进癌症发生。此外,TGFβ还涉及骨骼和心血管疾病。在胰腺癌、结直肠癌中,TGFβ受体常发生突变,导致肿瘤抑制功能丧失;而在其他癌症中,受体虽未突变,但相关蛋白(如Smad7)的过表达可抑制信号传导。
冯新华团队意外发现,热休克蛋白90(HSP90)可作为抗TGFβ信号通路的靶点。HSP90是一种分子伴侣,参与多种癌症相关蛋白的折叠和稳定。小分子抑制剂通过降解TGFβ受体,使细胞对TGFβ信号完全丧失反应。机制上,抑制剂促进受体泛素化并降解,从而阻断下游信号。尽管这类抑制剂可能抑制TGFβ早期的肿瘤抑制作用,但对晚期肿瘤可能具有治疗价值。