最新的抽样数据调查显示，我国恶性肿瘤发病率接近300/10万。随着国内工业化发展、环境污染和生活方式的改变，几十年来国内肿瘤发病率持续上升，肺癌、肝癌、胃癌、肠癌、乳腺癌等高发恶性肿瘤严重威胁人类健康，对经济和社会造成巨大影响。
自1971年美国前总统尼克松在国情咨文中建议深入研究肿瘤治疗以来，全世界已投入肿瘤研究总经费超过2000亿美元，发表论文超过200万篇。正如1976年诺贝尔奖获得者Harold Varmus所言：“30年内，人类已从几乎对肿瘤成因全然无知到积累了大量知识。”我国肿瘤界权威孙燕院士指出，近几年肿瘤临床治疗的最大亮点是个体化治疗的崛起，例如乳腺癌的曲妥珠单抗、帕妥珠单抗，结直肠癌的帕尼单抗，黑色素瘤的Ipilimumab，以及小分子激酶抑制剂等。
自1997年首个靶向治疗药物获美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市以来，靶向治疗已迅速发展成为多种肿瘤治疗的新武器。本文在2013年个体化用药前沿研讨会即将召开之际，引用肿瘤界知名教授的最新成果及观点，对我国多发性肿瘤分子靶向治疗进展进行回顾与小结。
肺癌：从EGFR到VEGF、ALK基因，关键驱动基因引领靶向治疗。
1987年，研究者首次证实肿瘤细胞上的受体——表皮生长因子受体（EGFR）在非小细胞肺癌的生长和扩散中发挥重要作用。短短6年后，首个靶向EGFR的非小细胞肺癌治疗药物——EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）吉非替尼获FDA批准，次年同类药物厄洛替尼获批。在我国，自主研发的埃克替尼于2011年用于临床。以血管内皮生长因子（VEGF）为靶点的贝伐珠单抗于2006年获FDA批准，与标准化疗联合用于不可手术的非鳞癌、已发生肺内或肺外播散或已复发非小细胞肺癌的初始治疗。2011年，靶向间变性淋巴瘤激酶（ALK）通路的药物克唑替尼获准用于ALK阳性晚期或转移性非小细胞肺癌的治疗。
吴一龙教授最早提出中国肺癌患者的基因变异特点，并最早与国际同行联合开展临床研究。他在2013年Best of ASCO会议上接受采访时指出：肺癌个体化治疗中一个很重要的进展是发现特异性靶点，并根据这些靶点进行针对性治疗。其中最成功的例子之一是EGFR突变。但目前中国EGFR突变检测并不十分受关注，近期一项调查显示，一线治疗中能接受EGFR突变检测的患者仅占50%，二线治疗中检测率更低（指南也未推荐）。造成这种情况的原因在于，EGFR突变检测并非伴随相关药物问世而同时产生，而是在药物使用过程中才发现存在EGFR突变，后来才补充检测，导致许多已养成习惯的医生不愿进行检测。
此外，过去发现一些临床规律，如不吸烟的女性腺癌突变率较高，因此许多医生根据这一特点选择治疗方法。但从目前观点看，利用临床特点选择患者对患者不利。如果医生选择不吸烟女性腺癌患者使用靶向药物，有60%的几率选对药物，40%的几率选错。目前EGFR突变检测并非高不可攀，很多医院的病理科利用试剂盒即可检测。对于没有EGFR突变的患者，使用针对EGFR突变的药物不仅无益，反而有害。因此，吴一龙主张尽量使用EGFR突变检测，避免利用临床特点选择患者。
在2013年11月27-28日上海召开的个体化用药前沿研讨会上，陆舜教授详细报告了“肺癌驱动基因指导下的肺癌个体化治疗”。随着肺癌驱动基因研究的逐步深入，肺癌靶向治疗已取得较大进展。根据分子标志筛选特定疾病人群，应用阻断该标志的化合物抑制肿瘤生长已成为治疗肺癌的新思路。目前，通过开发靶向癌症特异突变基因的药物，非小细胞肺癌（NSCLC）的诊断和治疗发生了重大变革。已知的具有显著分子特征的标志包括EGFR突变、ALK突变和ROS1突变等。然而，许多肺癌患者中仍未鉴定出致癌驱动基因，因此发现新的可利用驱动基因一直是研究热点。陆舜教授主要介绍了NSCLC新兴靶标检测和治疗策略的进展。
周彩存教授报告了非小细胞肺癌治疗新进展，主要内容包括：如何监测晚期NSCLC患者EGFR-TKI治疗疗效。EGFR-TKI一线治疗EGFR突变患者的疗效已得到多个III期临床研究确认，如2010年IPASS研究、2012年中国大陆OPTIMAL研究、日本WJTOG 3405研究等，均表明一线接受EGFR-TKI的EGFR阳性患者的无进展生存期（PFS）明显提高，均能提高至9个月以上。但由于EGFR-TKI的作用机制与化疗药物不同，可能出现以下情况：早期肿瘤大小改变不显著，虽然体积变化不大，但肿瘤内部血供减少，小结节减少；有时肿瘤肿胀、出血、坏死，甚至表现为体积暂时性增大；某些肿瘤体积缩小，但内部已发生局灶性进展；肿瘤变成不规则形状或与周围组织分界不清。这些状况会干扰临床常用的RECIST评估的准确性。目前研究显示，易瑞沙服药前和服药7日后采用PET-CT检测，可获得比RECIST更佳的评估效果。
目前RECIST标准在临床上仍常用，但只适用于最佳疗效为疾病进展（PD）的患者及早期PD患者（3个月内）。RECIST评估为缓慢PD和寡病灶PD的患者不建议停用TKI。国内外研究数据均显示，合适患者PD后继续使用TKI，总生存期（OS）均能获益，但这需要在前瞻性临床研究中进一步验证。
肝癌：多分子通路异常，艰难中突破，重视早期诊断。
肝癌分子通路研究在2000年后取得较大进展。研究结果提示，肝癌发生与多种通路异常相关，即肝癌存在多种不同的基因型。这解释了为何针对肝癌的分子靶向药物研发十分困难，但也为研究者提供了潜在的可探索治疗靶点。突破点来自索拉非尼，其在大规模研究中显示可延长不可手术晚期肝细胞癌患者的生存期，于2007年获得FDA批准，成为肝癌的首个靶向治疗药物，并很快成为标准治疗。
中山医院樊嘉教授结合原发性肝癌转化医学研究成果，报告了分子诊断标记物的筛选、分子分型及个体化靶向药物。原发性肝癌是常见的恶性实体肿瘤，在我国是第2位癌症杀手，全球第3位癌症死因。近年来，肝癌基础研究进展迅速，发现了大量与肝癌发生、发展相关的分子标记物及信号通路；但在临床治疗中，肝癌患者的5年生存率并未显著提高，主要原因是早期诊断率低且缺乏非常有效的治疗手段。临床结果与基础研究间的矛盾需要发展转化医学来解决。转化医学以B2B模式沟通基础研究与临床医学实践：建立从实验室到临床、再从临床到实验室的循环。基础研究的发现及理论可在临床实践中检验；从临床获得的信息可通过基础研究精炼，以更好地理解疾病的生物学特征。在肝癌中，分子诊断标记物的筛选、分子分型及个体化靶向药物的发展是转化医学中非常重要的领域。转化医学的发展将沟通基础研究及临床实践，不仅可提高对肝癌发生、发展相关分子机制的理解，还将促进肝癌临床治疗的发展与进步。
乳腺癌：HER2阳性患者的靶向治疗获益，同时重视标准化治疗。
以人类表皮生长因子受体2（HER2）为靶点的首个乳腺癌治疗靶向药物曲妥珠单抗，改变了HER2阳性乳腺癌患者的命运。从1998年到2006年，其适应证从HER2阳性的晚期乳腺癌扩展至早期乳腺癌。2007年，拉帕替尼获准用于对曲妥珠单抗无效的HER2阳性乳腺癌；2012年，帕妥珠单抗也获FDA批准，其HER2结合位点不同于曲妥珠单抗，二者联用显示更好疗效。2013年新获批的曲妥珠单抗-微管蛋白抑制剂DM1嵌合药物（T-DM1）是一类新药，用于晚期HER2阳性乳腺癌，可显著延长患者无进展生存期和总生存期。
解放军307医院江泽飞教授在2013年Best of ASCO会议上报告，乳腺癌临床试验SAFIR01中接受基因检测的受试者只有48位进行了靶向治疗。大家理想化地认为处于个体化医疗时代，能够通过基因测序找到新靶点进行治疗，但在相当长一段时间内，仍需基于临床病人的共同特性进行标准化治疗。同时可从组织学、血液学、药物基因学角度研究新靶点，开展新治疗措施，探索怎样对病人最有效。但要想作为技术成熟的产品上市，仍需耐心等待。因此，对于癌症患者，尤其是晚期患者，标准化治疗最重要。现阶段新研究能改变临床实践的只有5%到10%，80%到90%的病人仍应在手术后进行规范化的化疗和内分泌治疗。
结直肠癌：靶向治疗与Kras基因检测。
2004年，FDA先后批准贝伐珠单抗和西妥昔单抗用于结直肠癌治疗。前者靶向VEGF，后者为EGFR抑制剂。这两种药物也是目前我国临床主要使用的结直肠癌靶向治疗药物。此外，FDA于2008年批准EGFR抑制剂帕尼单抗，2012年批准血管生成抑制剂阿柏西普和多靶点酪氨酸激酶抑制剂瑞格非尼用于晚期结直肠癌治疗。
结直肠癌是世界第三位常见恶性肿瘤。在我国，结直肠癌发病率近几年呈明显上升趋势。“众多实践证明，分子靶向药物联合化疗治疗结直肠癌有极大优势，而通过Kras检测等方法确定患者基因类型，可为患者找到更适合的个体化治疗方案。”北京大学临床肿瘤学院副院长沈琳教授介绍，Kras基因是EGFR信号通路中的重要分子之一，是首个影响结直肠癌临床治疗决策的生物标记物。研究发现，Kras基因状态与针对EGFR的靶向药物西妥昔单抗的疗效有关。西妥昔单抗对Kras基因突变的人群疗效欠佳，而对Kras基因野生型的人群有效性显著提高。
黑色素瘤：个体化诊治与思考。
恶性黑色素瘤起源于上皮的黑色素细胞，是一类恶性程度极高的肿瘤。头颈部是恶性黑色素瘤的高发区，头颈部黏膜恶性黑色素瘤占全身黏膜恶性黑色素瘤的55%，其中48%发生于口腔黏膜。口腔黏膜恶性黑色素瘤（OMM）在欧美占所有恶性黑色素瘤的0.2%-8%。恶性黑色素瘤的发生有明显种族和地域差异，皮肤恶性黑色素瘤多见于白种人，而黏膜恶性黑色素瘤多见于亚洲人群。虽然中国大陆OMM在正常人群的发病率尚无文献报道，但发生率是欧美人群的8-10倍。临床上，与皮肤恶性黑色素瘤相比，口腔黏膜恶性黑色素瘤恶性程度更高，大多为垂直侵袭型生长方式，在发病早期即可发生区域淋巴结转移或远处转移。文献报道，口腔黏膜恶性黑色素瘤颈部淋巴转移率可高达70%，远处转移率达40%。一旦发生远处转移，目前的化疗和放疗等治疗手段效果较差。据国内文献，口腔黏膜恶性黑色素瘤单纯手术切除5年生存率为0。
上海交通大学医学院附属第九人民医院郭伟教授在2013年个体化用药前沿论坛分享了口腔颌面-头颈部黑色素瘤的个体化诊治与思考。郭伟教授介绍，近十年来，九院由原来的单纯手术切除发展为采用多学科的个体化序列治疗方法：原发灶冷冻治疗→术前辅助化疗→选择性颈清术±原发灶切除→生物治疗→康复治疗，口腔黏膜恶性黑色素瘤5年生存率由单纯手术治疗的0提高到30.3%。
鉴于黏膜恶性黑色素瘤与皮肤恶性黑色素瘤在病因学、临床特性等多方面的差异，不少学者认为应分别对待这两种不同亚型的恶性黑色素瘤。那些在皮肤恶性黑色素瘤上明确的结论，在黏膜恶性黑色素瘤不一定成立。探索个体化的靶向药物治疗是临床亟待解决的问题。
总之，分子靶向治疗的迅速发展使其成为继手术、化疗、放疗后的一大新兴肿瘤治疗方法，为抗击并战胜肿瘤带来了希望。未来，以基因表型为特征的个体化治疗方案将成为主流。