在很多神经退行性疾病包括老年痴呆症中，微管相关蛋白tau的积聚是一个非常明显的事件。因此，tau积聚的抑制或逆转就成为这类疾病的潜在治疗策略。目前，美国堪萨斯大学、南加州大学和中国台湾嘉南药理科技大学的研究人员组成的研究小组表明，一些天然真菌产物能抑制tau蛋白的积聚。相关研究结果发表在最近的《Planta Medica》杂志，该杂志是药用植物和天然产物研究领域的一个领先的国际同行评审期刊。

本文的资深作者Chris Gamblin指出，tau是身体产生的一种蛋白，最先在正常大脑的神经元内发现，在那里它帮助大脑神经元维持形状和功能。在老年痴呆症中，tau通过一种我们不完全理解的机制，在某种程度上发生了改变，使其开始与其它tau分子聚集在一起，形成绳索状的原纤维，原纤维积聚成老年痴呆症的病理学结构——“神经原纤维缠结”。

研究人员检测了17种天然真菌产物，其中大部分产物与以前研究人员认为能够阻止tau形成的化合物具有类似的结构。

Gamblin称：“因为在历史上真菌一直都是有用生物化合物的丰富来源，因此我们认为，非常值得对它们进行筛选以确定其活性。我们使用先进的遗传学技术，使真菌过度生产大量不同类型的天然产物，以便于我们进行纯化和鉴定。”

研究人员在17种天然产物中，发现了3种产物可有效抑制tau蛋白的积聚，这3种产物分别是：2,ω-dihydroxyemodin、asperthecin和asperbenzaldehyde。研究发现，所有这3种产物都能够100%阻止tau蛋白的积聚。但是，为了达到功效，其中一些产物采用了很高的浓度。

为了在体外检验这些天然产物，研究人员通过将蛋白和一种脂肪酸，连同（或不连同）一种化合物混合在一起，用这种脂肪酸来诱导tau原纤维形成。然后他们使用了一个过滤器陷阱试验，这个试验非常类似于把材料浇注在一个筛状材料或过滤器上。

当单个蛋白通过过滤器时，过滤器会捕获大型原纤维。接下来，研究人员用电子显微镜将原纤维可视化，而这些原纤维太小，所以通过传统光学显微镜看不到它们。Gamblin指出，他们面临的最大挑战在于，让过滤器陷阱始终重复工作，这样能够使研究结果更加可靠。

堪萨斯大学的研究人员称，asperbenzaldehyde具有阻止tau积聚的能力，这特别令人兴奋，因为以前还没有人发现一种结构相似的分子可作为tau原纤维抑制剂。

Gamblin指出：“Asperbenzaldehyde也是一类大分子的前体，有助于抑制脂肪酸氧化。我们可以使用Asperbenzaldehyde作为原材料，以两个化学步骤来制备脂肪酸抗氧化抑制剂，而如果从头开始则需要16个步骤。有趣的是，人们认为抑制老年痴呆症中的脂肪酸氧化，可能也有治疗效果。”

Gamblin最后表示，这些天然化合物要成为老年痴呆症及相关疾病患者的疗法，还有两个步骤需要考虑。首先是，在活细胞或模式生物（如老年痴呆症果蝇或小鼠模型）中，检测这些化合物，以确定它们是否能在细胞或神经元中阻止tau原纤维的形成。这是该研究小组目前正在进行的工作。第二个步骤是，通过与药物化学家合作，以非常特殊的方式来改变这些分子，从而增强它们的效能。（生物通：王英）