2) 芳香胺类与氨基偶氮染料:致癌的芳香胺类,如乙荼胺、联苯胺、4-氨基联苯等,与印染厂工人和橡胶工人的膀胱癌发生率较高有关。氨基偶氮染料,如以前在食品工业中曾使用过的奶油黄(二甲基氨基偶氮苯,可将人工奶油染成黄色的染料)和猩红,在动物实验可引起大白鼠的肝细胞性肝癌。以上两类化学致癌物主要在肝代谢。芳香胺的活化是在肝通过细胞色素氧化酶P450系统使其N端羟化形成羟胺衍生物,然后与葡萄糖醛酸结合成葡萄糖苷酸从泌尿道排出,并在膀胱水解释放出活化的羟胺而致膀胱癌。 3)亚硝胺类:亚硝胺类物质致癌谱很广,可在许多实验动物诱发各种不同器官的肿瘤。但是近年来引起很大兴趣的主要是可能引起人体胃肠癌或其它肿瘤。亚硝酸盐可作为肉、鱼类食品的保存剂与着色剂进入人体;也可由细菌分解硝酸盐产生。在胃内的酸性环境下,亚硝酸盐与来自食物的各种二级胺合成亚硝胺。我国河南林县的流行病学调查表明,该地食管癌发病率很高与食物中的亚硝胺高含量有关。亚硝胺在体内经过羟化作用而活化,形成有很强的反应性的烷化碳离子而致癌。 4)真菌毒素:黄曲霉菌广泛存在于高温潮湿地区的霉变食品中,尤以霉变的花生、玉米及谷类含量最多。黄曲霉毒素有许多种,其中黄曲霉毒素B1(aflatoxin B1)的致癌性最强,据估计其致癌强度比奶油黄大900倍,比二甲基亚硝胺大75倍,而且化学性很稳定,不易被加热分解,煮熟后食入仍有活性。黄曲霉毒素B1的化学结构为异环芳烃,在肝通过肝细胞内的混合功能氧化酶氧化成环氧化物而致突变。这种毒素主要诱发肝细胞性肝癌。我国和南非肝癌高发区的调查都显示黄曲霉毒素B1在食物中的污染水平与肝癌的发病率有关。但这些地区同时也是乙型肝炎病毒(HBV)感染的高发区。在HBV感染与黄曲霉毒素B1污染之间的关系方面,分子生物学的研究表明,黄曲霉毒素B1的致突变作用是使肿瘤抑制基因p53发生点突变而失去活性,而HBV感染所致的肝细胞慢性损伤和由此引起的肝细胞持续再生为黄曲霉毒素B1的致突变作用提供了有利的条件。因此HBV感染与黄曲霉毒素B1的协同作用是我国肝癌高发地区的主要致癌因素。此外,也已证明,在我国食管癌高发地区居民食用的酸菜中分离出的白地霉菌,其培养物有促癌或致癌作用。 (2)直接作用的化学致癌物:这类化学致癌物不需要体内代谢活化即可致癌,一般为弱致癌剂,致癌时间长。 1)烷化剂与酰化剂:例如抗癌药中的环磷酰胺、氮芥、本丁酸氮芥、亚硝基脲等。这类具有致癌性的药物可在应用相当长时间以后诱发第二种肿瘤,如在化学治疗痊愈或已控制的白血病、何杰金淋巴瘤和卵巢癌的病人,数年后可能发生第二种肿瘤,通常是粒细胞性白血病。某些使用烷化剂的非肿瘤病人,如类风湿性关节炎和Wegener肉芽肿的病人,他们发生恶性肿瘤的机率大大高于正常人。因此这类药物应谨慎使用。 2)其它直接致癌物:金属元素对人类也有致癌的作用,如镍、铬、镉、铍等,如炼镍工人中,鼻癌和肺癌明显高发;镉与前列腺癌、肾癌的发生有关;铬可引起肺癌等。其原因可能是金属的二价阳离子,如镍、镉、铅、铍、钴等,是亲电子的,因此可与细胞大分子,尤其是DNA反应。例如镍的二价离子可以使多聚核苷酸解聚。一些非金属元素和有机化合物也有致癌性,如砷可诱发皮肤癌;氯乙烯可致塑料工人的肝血管肉瘤;苯致白血病等,也受到关注。 化学致癌大多与环境污染和职业因素有关,因此彻底治理环境污染,防治职业病,对于减少恶性肿瘤的发病是极其重要的。目前发现的具有防癌或抗癌作用的稀有元素有钼、硒、镁、铂等。表7-5列出主要的化学致癌物、易感人群和诱发的肿瘤。 表7-5 主要的化学致癌物及易感人群和诱发的肿瘤
(采自Basic Pathology,1992,有改动) 2.物理性致癌因素 已证实的物理性致癌因素主要是离子辐射。异物、慢性炎性刺激和创伤亦可能与促癌有关。 (1)电离辐射:包括X射线、γ射线、亚原子微粒(β粒子、质子、中子或α粒子)的辐射以及紫外线照射。大量事实证明,长期接触X射线及镭、铀、氡、钴、锶等放射性同位素,可以引起各种不同的恶性肿瘤,例如放射工作者长期接触X射线而又无必要的防护措施时,常可发生手部放射性皮炎以致皮肤癌;其急性和慢性粒细胞性白血病的发生率亦较一般人高10倍以上。在出生前或出生后接受过X线照射的儿童,其急性白血病的发生率高于一般儿童。开采含放射性物质(钴、氡等)的矿工易患肺癌。日本长崎、广岛在第二次世界大战时受原子弹爆炸影响的幸存居民,经过长期观察,发现慢性粒细胞白血病的发生率明显增高(照射后4~8年为发病高峰),甲状腺癌、乳腺癌、肺癌等的发生率亦较高。在婴幼儿期接受过颈部放射线照射者,甲状腺癌发生率明显增高。有些放射性同位素如32P、48Sr、210Po、239Pu等摄入能诱发骨肉瘤。 辐射能使染色体断裂、易位和发生点突变,因而激活癌基因或者灭活肿瘤抑制基因。由于与辐射有关的肿瘤的潜伏期较长,因此肿瘤最终可能当辐射所损伤的细胞的后代又受到其它环境因素(如化学致癌剂、病毒等)所致的附加突变之后,才会出现。 动物实验和临床观察均证实,阳光中紫外线长期过度照射可引起外露皮肤的鳞状细胞癌、基底细胞癌和恶性黑色素瘤。白种人或照射后色素不增加的有色人种最易发生。其作用机制是细胞内DNA吸收了光子,使其中相邻的两个嘧啶连接(包括胸腺嘧啶与胸腺嘧啶、胸腺嘧啶与胞嘧啶、胞嘧啶与胞嘧啶),形成嘧啶二聚体。二聚体又形成环丁烷,从而破坏DNA双螺旋中二聚体所在处的磷酸二酯骨架,妨碍DNA分子的复制。在正常人这种损害通常可为一系列DNA修复酶所修复,因此皮肤癌发病少见。而一种罕见的常染色体隐性遗传病——着色性干皮病(xeroderma pigmentosum)的患者,由于先天性缺乏修复DNA所需的酶,不能将紫外线所致的DNA的损害修复,皮肤癌的发病率很高。 (2)热辐射的促癌作用:克什米尔人冬季习惯用怀炉取暖,有时在腹部引起“怀炉癌”;我国西北地区居民冬季烧火取暖,有时臀部皮肤发生癌变形成所谓“炕癌”。这些说明长期的热辐射可能有一定的促癌作用。在烧伤瘢痕的基础上易发生“瘢痕癌”,有人在烧伤瘢痕中发现化学致癌物。 (3)慢性炎性刺激:肿瘤必须在细胞增生的基础上发生。慢性炎症时产生的细胞生长因子能使细胞持续增生,在此基础上DNA易发生突变而发生肿瘤。因而慢性刺激有促癌作用。慢性皮肤溃疡、结石引起的慢性胆囊炎、慢性子宫颈炎和子宫内膜增生等病变有时可发生癌变,可能即与此有关。 (4)异物:石棉和石棉制品能导致人的胸膜间皮瘤,重度暴露于石棉纤维的工人,其胸膜间皮瘤的发生率可达2%~3%,潜伏期一般为20年。动物实验证明,植入动物体内的异物,如塑料、金属片,玻璃纤维等,可以诱发各种肉瘤。肿瘤的发生与植入物体的化学性关系不大而与物体表面的形状、光滑程度和耐久性有关。人类对于异物刺激有较大的耐受性,虽然尚无植入塑料和金属致癌的报道,但是已人工乳房(有机硅橡胶制成)与乳腺癌有关的报告。 另一种与肿瘤有关的异物是寄生虫。医学文献中早就有埃及血吸虫感染的病人,其膀胱癌的发生率高于正常人的报告。在我国,日本血吸虫病流行区有10.8%~16.9%的结肠癌病例同时有结肠虫血吸虫病,在这些结肠癌组织的间质内有大量陈旧血吸虫卵的沉积,附近的粘膜面有时出现多数息肉,而结肠癌常是在这些息肉增生的基础上恶变而成的。华支睾吸虫病患者肝胆管细胞癌的发生率远较一般人为高,因为华支睾吸虫感染可以导致胆管上皮腺瘤样增生并进一步发展为胆管细胞癌。上述寄生虫感染引起粘膜上皮增生、癌变的发生机制究系由于寄生虫虫体或虫卵的物理刺激,还是由于它们的分泌物的化学性作用,或两者的共同作用,尚有进一步探讨。 (5)创伤:临床上有些肿瘤,如骨肉瘤、睾丸肿瘤、脑瘤等患者常述有外伤史,但两者属于偶合或有一定因果联系尚需具体分析。小鼠子宫颈的人工创伤有促进化学致癌物质诱发子宫颈癌的作用,而单独局部创伤不能诱发子宫颈癌。因此创伤至多只是一种促癌因素。 3.病毒致癌 现已知有上百种病毒可引起从青蛙到灵长目动物的肿瘤,其中1/3为DNA病毒,2/3为RNA病毒。对于致瘤病毒,特别是对RNA病毒(逆转录病毒)的研究导致了癌基因的发现,并由此开创了肿瘤的分子遗传学。在人类已知的与肿瘤有关的病毒并不多。 (1)RNA致瘤病毒:对动物逆转录病毒致癌的研究发现,由于病毒类型的不同,它们是通过转导(transduction)或插入突变(insertional mutagenesis)这两种机制将其遗传物质整合到宿主细胞DNA中,并使宿主细胞分生转化的。①急性转化病毒:这类病毒含有从细胞的原癌基因转导的病毒癌基因,如src,abl,myb等,这些病毒感染细胞后,将以其病毒RNA为模板通过逆转录酶合成的DNA片断整合(integration)到宿主的DNA链中并表达,导致细胞的转化;②慢性转化病毒:这类病毒(如鼠乳腺癌病毒)本身并不含有癌基因,但是有促进基因,当感染宿主细胞后促进基因也可由于逆转录酶的作用而插入到宿主细胞DNA链中的原癌基因附近,引起正常的或突变的原癌基因激活并且过度表达,使宿主细胞转化。 (责任编辑:泉水) |