人类T细胞白血病/淋巴瘤病毒I（human T－cell leukemia/lymhoma virus I，HTVL－1）是与人类肿瘤发生密切相关的一种RNA病毒，与主要流行于日本和加勒比地区的T细胞白血病/淋巴瘤有关。HTLV－1病毒与AIDS病毒一样，转化的靶细胞是CD4^＋的T细胞亚群（辅助T细胞）。HTLV－1在人类是通过性交、血液制品和哺乳传播的。受染人群发生白血病的机率为1％，潜伏期为20～30年。HTLV－1转化T细胞的机制还不甚清楚。HTLV－1不含有任何已知的癌基因，也未发现其在某一原癌基因附近的固定的整合位置。HTLV－1的转化活性与其RNA中的一个称为Tax的基因有关。Tax的产物对病毒的复制十分重要，因其通过对5^’－长末端重复片段（5^’－long terminal repeat region，5^’－LTR）的作用刺激病毒mRNA的转录。Tax蛋白也可激活几种能引起T细胞增生的宿主基因的转录，如编码调节细胞内其它基因表达的P55蛋白c-fos基因，编码PDGF的c-sis基因，编码IL－2及其受体的基因和髓样生长因子（即粒－单核细胞集落刺激因子，GM－CSF）的基因。IL－2及其受体的基因激活后可以建立起一个自分泌体系（autocrine system）能直接引起T细胞的增生；GM－CSF作用于巨噬细胞,使其产生IL-1，从而引起T细胞的增生。因此HTLV－1是通过Tax基因转化细胞的。这些增生的T细胞最初是多克隆性的，而且出现二次突变的可能性大大增加，如其中的某一个发生第二次突变，将导致单克隆性的T细胞肿瘤。

　　（2）DNA致瘤病毒：DNA病毒中有50多种可引起动物肿瘤。对它们的研究，尤其是对多瘤病毒的研究，提示了DNA病毒致癌的机制。DNA病毒感染细胞后出现两种后果：①如果病毒DNA未能被整合到宿主的基因组中，病毒的复制不会受到干扰，大量的病毒复制最终使细胞死亡；②要引起细胞的转化，病毒基因必需整合到宿主的DNA中并且作为细胞的基因加以表达。多瘤病毒的T基因编码的蛋白质T抗原具有酪氨酸激酶活性，能像生长因子受体那样刺激细胞DNA合成，并使细胞持续增生，而后形成肿瘤。与人类肿瘤发生密切有关的DNA病毒有以下三种：

　　1）人类乳头状瘤病毒（human papilloma virus，HPV）：HPV与人类上皮性肿瘤，主要是与子宫颈和肛门生殖器区域的鳞状细胞癌的关系，近年来已有大量资料予以证实。HPV的某些亚型（如16、18型）的DNA序列已在75％～100％的宫颈癌病例的癌细胞中发现。HPV的致癌机制还不完全清楚。近来发现HPV的16、18和31高危亚型的早期病毒基因产物E6和E7蛋白，极易与Rb和p53基因的产物结合并中和其抑制细胞生长的功能。在体外，Rb和p53基因产物的失活能使人类棘细胞转化并且长期存活，但不形成肿瘤。这时如果再转染一个突变的ras基因，就会引起完全的恶性转化。这说明HPV在致癌时不是单独作用的，需要环境因素的协同。

　　2）Epstein－Barr病毒（EBV）：与之有关的人类肿瘤是伯基特淋巴瘤和鼻咽癌。

　　伯基特淋巴瘤是一种B细胞性的肿瘤。流行于非洲东部和散发于世界各地。在流行地区，所有病人的瘤细胞都携带EBV的基因组成分并且出现特异的染色体易位t(8：14)。EBV对B细胞有很强的亲和性，能使受染的B细胞发生多克隆性的增生。在正常的个体这种增生是可以控制的，受染者没有症状或者临床表现为自限性的传染性单核细胞增生症。而在非洲流行区，由于疟疾或其它感染损害了患者的免疫功能，受染B细胞乃持续增生。在此基础上如再发生附加的突变（如t(8:14)），则后者使c－myc激活，导致进一步的生长控制丧失，并在其它附加基因损伤的影响下，最终导致单克隆性的肿瘤出现。

　　鼻咽癌在我国南方和东南亚流行，EBV的基因组也在几所有肿瘤细胞中发现。但是与伯基特淋巴瘤一样，EBV在鼻咽癌发生中的作用也需要其它因素的配合。

　　3）乙型肝炎病毒（hepatitis b virus，HBV）：流行病学调查发现，慢性HBV感染与肝细胞性肝癌的发生有密切的关系。但是HBV本身并不含有可以编码任何转化蛋白（癌蛋白）的基因，其中肝细胞DNA中的整合也没有固定的模式。HBV的致癌作用看来是多因素的：①如在前文所述，HBV导致的慢性肝损伤使肝细胞不断再生，这使另外的致癌因素（如黄曲霉毒素B1）的致突变作用容易发生；②HBV可能编码一种称为X蛋白的调节成分，使受染肝细胞的几种原癌基因激活；③在某些病人，HBV的整合可导致p53基因的失活。由此可见，肝细胞性肝癌的发生也可能是多步骤的。

　　三、影响肿瘤发生、发展的内在因素及其作用机制

　　肿瘤发生和发展是一个十分复杂的问题，除了外界致癌因素的作用外，机体的内在因素也起着重要作用，后者包括宿主对肿瘤反应，以及肿瘤对宿主的影响。这些内在因素是复杂的，许多问题至今尚未明了，还有待进一步研究。机体的内在因素可分为以下几方面；

　　1．遗传因素　人类肿瘤是否有遗传性，以及遗传因素在人类肿瘤的发生上究竟起多大的作用？这是人们普遍关注并不断深入研究的课题。根据一些高癌家族系谱的分析,有以下几种不同情况：

　　（1）呈常染色显性遗传的肿瘤：如视网膜母细胞瘤、肾母细胞瘤、肾上腺或神经节的神经母细胞瘤等。一些癌前疾病，如结肠多发性腺瘤性息肉症、神经纤维瘤病等本身不是恶性肿瘤，但恶变率极高，有100％的结肠家族性多发性腺瘤性息肉病的病例在50岁以前发生恶变，成为多发性结肠腺癌。这些肿瘤和癌前疾病都属单基因遗传，以常染色体显性遗传的规律出现。其特点为早年（儿童期）发病，肿瘤呈多发性，常累及双侧器官。

　　（2）呈常染色体隐性遗传的遗传综合征：如患Bloom综合征（先天性毛细血管扩张性红斑及生长发育障碍）时易发生白血病及其他恶性肿瘤；毛细血管扩张性共济失调症患者多发生急性白血病和淋巴瘤；着色性干皮病患者经紫外光照射后易患皮肤基底细胞癌、磷状细胞癌或黑色素瘤。这些肿瘤易感性高的人常伴有某种遗传缺陷，如免疫缺陷、染色体缺陷和内切酶等的缺陷。

　　（3）遗传因素与环境因素在肿瘤发生中起协同作用，而环境因素更为重要，决定这类肿瘤的遗传因素是属于多基因的。目前发现不少常见肿瘤有家族史，如乳腺癌、胃肠癌、食管癌、肝癌、鼻咽癌、白血病、子宫内膜癌、前列腺癌、黑色素瘤等。

　　总的说来不同的肿瘤可能有不同遗传传递方式，真正直接遗传的只是少数不常见的肿瘤。遗传因素在大多数肿瘤发生中的作用是对致癌因子的易感性或倾向性。Kundson(1974)提出二次突变假说（two hit hypothesis）来解释遗传性损害在肿瘤发生中作用。以现代分子生物学的术语来描述这一假说是：以视网膜母细胞瘤例，Rb基因定位于染色体13q14，只有两条同源染色体上的Rb等位基因都被灭活，即需经两次突变后，才能使肿瘤发生。在家族性视网膜母细胞瘤患儿基因组中已经存在一个从父母得到的有缺陷的Rb基因拷贝，另一个Rb基因拷贝正常的（杂合型），因而只要再有一次体细胞突变，即可形成肿瘤（纯合型）。这种家族性视网膜母细胞瘤的患儿年龄小，双侧发病的较多。而在散发性的视网膜母细胞瘤的患儿，由于其两个正常的Rb等位基因都要通过体细胞突变而失活才能发病，故出现这种病例的可能性只有家族性的万分之一，而且发病较晚，多为单侧。

　　2．宿主对肿瘤的反应——肿瘤免疫恶性转化是由于遗传基因的改变引起的。有些异常基因表达的蛋白可引起免疫系统的反应，从而使机体能消灭这些“非已”的转化细胞。如果没有这种免疫监视机制，则肿瘤的发生要比实际上出现的多得多。关于肿瘤免疫的研究不仅对肿瘤的发生有重要的意义。而且为肿瘤的免疫治疗指出了方向。

　　（1）肿瘤抗原：引起机体免疫反应的肿瘤抗原可分为两类：①只存在于肿瘤细胞而不存在于正常细胞的肿瘤特异性抗原；②存在于肿瘤细胞和某些正常细胞的肿瘤相关抗原。

　　尽管在肿瘤特异性抗原的研究上花费了大量的时间和精力，企图寻找某种肿瘤的特异性抗原。但是现已在化学致癌的动物模型中发现，肿瘤特异性抗原是个体独特的，即不同个体中同一种致癌物诱发的同一组织学类型的肿瘤有不同的特异性抗原。因此用检测某种肿瘤特异性抗原来诊断或用某抗体来治疗某些肿瘤的可能性在目前尚不存在。肿瘤特异性抗原的个体独特性的原因是，癌变时癌基因发生突变的随机性引起异常蛋白的随机出现，因而无法产生特定的针对某一类肿瘤的抗原。

　　肿瘤相关抗原在肿瘤中的表达，推测与遗传因素的改变有关。它们又可分为两类：肿瘤胚胎抗原和肿瘤分化抗原。前者在正常情况下出现在发育中的胚胎组织而不见于成熟组织，但可见于癌变组织。例如在胚胎肝细胞和肝细胞性肝癌中出现的甲胎蛋白以及在胚胎组织和结肠癌中出现的癌胚抗原。后者是指肿瘤细胞具有的与分化程度有关的某些抗原。例如前列腺特异抗原见于正常前列腺上皮和前列腺癌细胞。肿瘤相关抗原在有关肿瘤的诊断上是有用的标记，也可用此制备抗体，用于肿瘤的免疫治疗。

　　（2）抗肿瘤的免疫效应机制：肿瘤免疫反应以细胞免疫为主，体液免疫为辅。参加细胞免疫的效应细胞主要有细胞毒性T细胞(CTL)、自然杀伤细胞(NK)和巨噬细胞。抗肿瘤免疫的机制如图7－21所示。CTL被白细胞介素2（IL－2）激活后可以通过其T细胞受识别瘤细胞上的人类主要组织相容性复合体（major histocompatibility compolex，MHC）I型分子而释放某些溶解酶将瘤细胞杀灭。CTL的保护作用在对抗病毒所致的肿瘤（如EBV引起的伯基特淋巴瘤和HPV导致的肿瘤）时特别明显。NK细胞是不需要预先致敏的、能杀伤肿瘤细胞的淋巴细胞。由IL－2激活后，NK细胞可以溶解多种人体肿瘤细胞，其中有些并不引起T细胞的免疫反应，因此NK细胞是抗肿瘤免疫的第一线的抵抗力量。NK细胞识别靶细胞的机制可能是通过NK细胞受体和抗体介导的细胞毒作用（antibody-dependent cellular cytotoxicity，ADCC）。巨噬细胞在抗肿瘤反应中是与T细胞协同作用的：T细胞产生的α－干扰素可激活巨噬细胞，而巨噬细胞产生的肿瘤坏死因子（TNF-α）和活性氧化代谢产物在溶解瘤细胞中起主要作用。此外巨噬细胞的Fc受体还可与肿瘤细胞表面的IgG结合，通过ADCC杀伤肿瘤细胞。体液免疫参加抗肿瘤反应的机制主要是激活补体和介导NK细胞参加的ADCC。

图7－21 抗肿瘤免疫的细胞效应机制

CTL：细胞毒性T淋巴细胞　NK：自然杀伤细胞 IFN-γ：γ-干扰素　TNF-α：肿瘤坏死因子α　IL-2：白细胞介素2 MHCI：主要组织相容性复合体Ⅰ型分子

　　（3）免疫监视：免疫监视机制在抗肿瘤中的作用的最有力的证据是，在免疫缺陷病患者和接受免疫抑制治疗的病人中，恶性肿瘤的发病率明显增加。先天性免疫缺陷病（如X－性联无γ球蛋白血症）的病人有5％发生恶性肿瘤，这比对照组高出200倍。在器官移植的受者和AIDS患者中发生淋巴瘤的可能也大大增加。恶性肿瘤患者随着病程的发展和病情恶化每伴有免疫功能普遍下降，这在晚期患者尤为突出。相反，有些肿瘤，如神经母细胞瘤、恶性黑色素瘤和绒毛膜上皮癌等肿瘤患者，由于机体免疫功能增高，肿瘤可发生自发消退。但大多数恶性肿瘤乃发生于免疫功能正常的人群，这些肿瘤能逃脱免疫系统的监视并破坏机体的免疫系统，其机制还不甚清楚，可能与下列因素有关：①在肿瘤生长过程中，具有较强抗原性的亚克隆被免疫系统消灭，而无抗原性的或者抗原性弱的亚克隆则生长成肿瘤；②CTL攻击肿瘤细胞时要识别瘤细胞膜上的Ⅰ型MHC抗原，故肿瘤细胞MHC抗原表达的丧失或减少，会使瘤细胞避开CTL的攻击；③许多致癌因素同时也抑制宿主的免疫反应，如化学致癌物和电离辐射等；④肿瘤产物也可以抑制免疫反应，如由许多肿瘤分泌的转化生长因子β（TGF－β）就是一种潜在免疫抑制剂；⑤肿瘤引发的有些免疫反应，如抑制性T细胞的激活，本身就可抑制对肿瘤的免疫反应。

　　（4）肿瘤的免疫治疗：免疫治疗旨在通过替换免疫系统中的受到抑制的成分，或者刺激内源性的反应来增加机体的抗肿瘤能力。目前有三种主要的方法。①继承性细胞治疗：先将病人的周围血淋巴细胞与IL－2一起孵育，然后将产生的淋巴激肽激活杀伤细胞（lymphokine-activated killer cell，LAK细胞，主要由NK细胞组成）再输回病人；或者将从病人切除的肿瘤组织中的淋巴细胞（主要是CTL）在体外与IL－2一起培养后再输回病人。这两种治疗方法的效果还有待于评价；②细胞激肽治疗：主要是用IL－1，IFN－α、γ、TNF－α等细胞激肽与其它治疗方法一起用于抗癌，目前疗效最好的是INF－α对毛细胞白血病的治疗；③抗体治疗：目前的兴趣集中在用抗肿瘤相关抗原的单克隆抗体与细胞毒素结合后制成的“免疫毒素”来治疗肿瘤，这种“魔弹”的疗效正在观察中。