图A：PARP-1介导的FOXP3蛋白体外修饰。图B：PARP-1促进Stub1介导的FOXP3的多泛素化修饰。图C：PARP-1酶活抑制剂稳定了FOXP3蛋白水平。图D：PARP-1酶活抑制剂增强了调节性T细胞的抑制性功能。

2023年10月1日，国际权威学术期刊《生物化学杂志》（Journal of Biological Chemistry）在线发表了中国科学院上海巴斯德研究所分子免疫学研究组的最新研究成果。该研究题为《PARP-1介导的FOXP3多聚ADP核糖化对调节性T细胞功能的调控》，揭示了由多聚ADP核糖酶PARP-1介导的FOXP3蛋白修饰在调节性T细胞（Treg）功能中的新机制。这一发现为深入理解Treg细胞的稳定性和免疫调控提供了新的分子基础。

调节性T细胞在免疫系统中扮演着抑制过度免疫反应、维护免疫稳态的重要角色，但其功能异常会引发多种免疫性疾病，如类风湿关节炎、多发性硬化症和系统性红斑狼疮。FOXP3是调节性T细胞的关键转录因子，其蛋白的稳定性和表达水平直接影响Treg的免疫抑制功能。此前研究已发现，FOXP3的功能受到多种蛋白质翻译后修饰的调控，包括泛素化、磷酸化和乙酰化等。

本研究团队通过与美国阿拉巴马大学伯明翰分校和美国国立口腔与颅面研究所合作，发现PARP-1能够与FOXP3结合，催化其多聚ADP核糖化修饰。修饰后的FOXP3促进泛素化酶Stub1介导的多泛素化，导致FOXP3蛋白的降解，从而减弱调节性T细胞的免疫抑制功能。值得注意的是，研究还发现，PARP-1的两种小分子抑制剂——3-AB和AG14361，能够抑制FOXP3的多聚ADP核糖化，稳定其蛋白水平，增强Treg的免疫抑制作用。这一机制为免疫调节药物的开发提供了新的潜在靶点。

此外，PARP-1抑制剂已被证实在抗肿瘤治疗中具有重要应用价值，因其能特异性抑制肿瘤细胞内的DNA复制，从而发挥抗癌作用。该研究的发现不仅丰富了对免疫调控机制的理解，也为自身免疫疾病、炎症性疾病及肿瘤的临床治疗提供了新的思路和潜在药物靶点。

本项研究获得国家自然科学基金委重点项目、科技部“973”计划以及上海市重点项目等多项经费支持，彰显其在免疫调控领域的重要科学价值。