新药在上市前必须获得监管部门的批准，并经历多重安全性测试。其中，致癌性试验是评估新药（尤其是长期服用的药物）安全性和上市风险的关键环节。1991年，由美国、欧共体（EC）和日本参与的国际协调会议（ICH）制定了新药注册测试指南，该指南一直是国外进行新药致癌性试验的指导方针。

致癌性测试标准的更新

1991年之前，使用两年期啮齿动物进行新药致癌性检测是标准做法，通常需要两种长期（两年）啮齿动物（大鼠和小鼠）进行试验。然而，随着新药研发的推进，ICH综合考虑多种影响因素和市场需求，对指南进行了调整，旨在降低检测成本并缩短上市时间。调整内容主要涉及：试验动物的选择、药物检测时间、降低假阳性概率，以及通过这些改进提高新药致癌性风险评估的质量。

过去的长期致癌风险检测需要将啮齿动物暴露于三种不同药物剂量下，并进行长期分析，包括毒理学和组织病理学检查。通常，每剂量组需要至少50只雄性和50只雌性动物，试验时间长达两年，以获得具有生物学和统计学意义的数据。整个检测过程涉及劳动力、动物饲养、药物代理等多方面成本，预估总计超过200万美元。考虑到巨额成本和长达两年的动物试验，一个项目通常需要三年才能获得最终报告。

上述成本和时间的估算还只是理想情况，实际还受试验结果、上市时间等多种因素影响。此外，成熟动物可能因某些病原体自发形成肿瘤，导致假阳性结果，影响整体数据。因此，长时间、假阳性、大量实验动物和高成本等，都是评估新药致癌风险和缩短上市时间的障碍。

转基因小鼠模型：替代长期致癌性试验的方法

20世纪90年代末期，出现了重大改变。美国食品和药物管理局（FDA）批准使用转基因小鼠（如TSG-p53®、rasH2等）进行短期或中期生物学试验，以替代传统检测中的一种长期试验。

转基因动物通过在基因组中整合外源基因并使其表达，相比野生型动物具有两个明显优势：对致癌物质的敏感性增加，肿瘤生成速率加快；假阳性概率大大降低。

这些优势对药物致癌性风险评估具有重要影响。借助转基因动物试验，可以在早期评估致癌风险，限制用药剂量，甚至提前终止项目，从而使有价值的资源得到更有效的分配。利用转基因动物降低假阳性概率，可以更准确地反映药物的疗效和市场潜力。

优势：显著缩减成本和时间

由于转基因小鼠对致癌物质更敏感，更易生成肿瘤，安全性评估试验中所需的动物数量减少。通常，一个项目每个性别只需25只转基因小鼠，仅为过去试验动物使用量的一半。同时，试验周期缩短，大大控制了成本。一个短期的转基因动物药物致癌性测试项目总花费约为50-100万美元。此外，与野生型啮齿动物相比，转基因动物还可用于药物作用机制的研究。

rasH2：FDA批准的用于致癌性测试的转基因小鼠

rasH2是FDA批准用于短期致癌性检测且使用最广泛的转基因小鼠。rasH2转基因小鼠携带与人类同源的鼠肉瘤病毒（HRAS）多拷贝基因，由启动子和增强子元件调控。HRAS与细胞增殖相关，大大增加了转基因小鼠对致癌物质的敏感性，促进肿瘤生成。

通过已知致癌物质的测试发现，短期rasH2动物试验的效果与传统的两年期试验一致，且假阳性率降低。这一优势使rasH2和其他转基因动物更广泛地应用于新药的短期致癌性测试。

短期试验的数据通过回顾性分析，可用于预测长期致癌性检测的最终结果。如果存在其他准确且充足的数据，长期的生物学测定可能被替代，但这需要更谨慎的评估过程和态度。