一项长达数十年的神秘血液抗原搜寻，最终引导研究人员发现了存在于极少数人群中的隐藏遗传差异。由英国NHS血液与移植中心及以色列研究人员领导的这项突破性研究，已识别出 elusive AnWj血型抗原背后的遗传原因，从而确认了一个名为MAL的全新血型系统。这一发现不仅结束了长达数十年的科学探索，也为那些可能面临危险输血反应的极罕见血型个体开辟了改进筛查的途径。

血型的复杂性远超ABO

大多数人通过ABO血型（A、B、AB、O）和Rh因子（阳性或阴性）来了解自己的血型。但这些熟悉的类别仅代表了人类血型多样性的一小部分。截至目前，科学家已识别出47个血型系统，包含超过360种已知的血型抗原。这些抗原是存在于红细胞表面的分子，供体与受体之间即使是微小的差异，也可能触发严重的免疫反应（输血反应）。新确认的MAL血型系统以AnWj抗原为核心——这是一种罕见的血液标志物，早在1972年就被首次发现（其名称AnWj来源于最初被发现产生该抗体的两位患者Anton和Wj）。在超过50年的时间里，研究人员能够检测到该抗原，却无法确定是哪个基因创造了它。

遗传基础的破解：MAL基因的缺失

利用全外显子组测序（分析所有蛋白质编码DNA区域的技术），团队发现遗传性AnWj阴性的个体在其MAL基因的两个拷贝上均携带缺失。该基因编码一种名为Mal的小膜蛋白，该蛋白在细胞膜稳定性和细胞运输中发挥作用。研究人员发现，具有正常AnWj阳性血型的个体在其红细胞上表达全长的Mal蛋白，而AnWj阴性个体则不表达。为了验证这一发现，科学家在实验室中将正常的MAL基因插入血细胞系中，这些细胞开始产生AnWj抗原；而突变的MAL基因版本则不能。这强有力地证明了Mal蛋白直接负责AnWj血型抗原的表达。该工作还证实，单独的Mal蛋白足以产生AnWj抗原，解决了早期关于该血型与其他基因相关的理论。

临床意义：输血安全的关键一步

绝大多数人（超过99.9%）为AnWj阳性。但对于那些极少数AnWj阴性的个体，接受不相容的血液可能会引发严重的输血反应。此前，由于该血型系统的遗传基础未知，识别这些个体极为困难。这一发现意味着，现在可以开发新的基因检测技术，在输血前识别出罕见的供体和患者。研究人员表示，这些检测最终可被整合到现有的血型鉴定平台中。这一点尤其重要，因为许多AnWj阴性病例并非遗传性。某些血液疾病（如白血病、骨髓增生异常综合征）或癌症可能会暂时抑制Mal蛋白的表达，导致患者表面上呈现AnWj阴性，即使他们并不携带罕见的遗传性形式。因此，区分遗传性与获得性AnWj阴性对于正确管理输血至关重要。遗传性AnWj阴性极为罕见：该研究仅鉴定出5名遗传性AnWj阴性个体（包括一个阿拉伯-以色列家庭的成员）。研究人员推测，随着检测手段的普及，全球可能还有更多未确诊的病例。值得注意的是，天生携带MAL缺失的人在其他方面是健康的——Mal蛋白在红细胞外的其他组织中可能具有补偿机制。

科学意义：现代遗传学工具的力量

这一突破依赖于1972年时还不存在的DNA测序技术。NHS血液与移植中心高级研究科学家Louise Tilley为该谜题投入了近二十年时间。她表示，AnWj的遗传背景已经困扰科学界超过50年，而她自己职业生涯中花了近20年试图解决这一问题。她补充说，这项研究尤其困难，因为遗传性病例极为罕见。如果没有全外显子测序，他们将无法取得这一成果，因为所鉴定出的MAL基因并非一个显而易见的候选基因，而且此前对Mal蛋白在红细胞中的功能所知甚少。布里斯托尔大学细胞生物学教授Ash Toye指出，这一发现突显了现代遗传学工具正在如何改变输血医学。该研究成果现已被国际输血学会正式认可，MAL被确认为全球第47个官方血型系统。

未来展望

尽管罕见血型仅影响极少数人，但随着医疗变得越来越个体化和全球互联，识别它们已变得日益重要。血库在全球范围内维护着罕见供者登记库，以帮助在紧急情况或复杂医疗治疗期间找到相容的血液。像MAL这样的发现不断减少着医学中未解血型抗原的数量，同时提高了输血安全性并增进了我们对人类遗传学的理解。未来的研究方向包括：开发高通量、低成本的MAL基因分型检测方法，研究获得性AnWj阴性在特定疾病中的发生率及其临床管理策略，以及探索Mal蛋白在红细胞及其他组织中的正常生理功能。

结论

这项发表在《Blood》期刊上的研究，在历经50多年的探索后，最终鉴定出MAL基因编码了一种名为Mal的膜蛋白，该蛋白负责产生AnWj血型抗原——从而确认MAL为人类第47个血型系统。 虽然超过99.9%的人为AnWj阳性，但对于极少数遗传性AnWj阴性的个体（或由于血液病导致Mal蛋白暂时抑制的患者），这一发现意味着可以通过新开发的基因检测来识别他们，从而避免在输血时产生危及生命的免疫反应。该研究由英国NHS血液与移植中心、布里斯托尔大学及国际合作伙伴（包括以色列）共同完成，突显了全外显子测序等现代基因组学工具在解决长期医学谜题、改善全球罕见患者护理方面的强大力量。

关键词：MAL血型系统、AnWj抗原、血型、输血安全、全外显子测序、罕见血型

原文参考：Tilley, L. A., et al. (2024). Deletions in the MAL gene result in loss of Mal protein, defining the rare inherited AnWj-negative blood group phenotype. Blood. DOI: 10.1182/blood.2024025099