11月4日《科学转化医学》杂志上的一项研究表明，利用下一代测序（NGS）可评估前列腺癌患者血液中雄激素受体（AR）基因的变化，有助于解释去势难治性前列腺癌对雄激素治疗的耐药性。

该研究由意大利特兰托大学及伦敦癌症研究中心的研究人员主导，研究对象为97名患者。研究人员发现，接受阿比特龙（abiraterone）治疗前AR基因未改变的患者生存期明显长于AR基因发生改变的患者。同时，研究人员发现患者对药物的耐药性与两个突变位点有关。

尽管前列腺癌最初可采用去势治疗，但大多数患者最终会发展为去势难治性前列腺癌。这些患者通常使用抑制AR基因的药物（如阿比特龙）治疗，但这些药物并不能治愈癌症，且患者会在一年内产生耐药性。

通过ctDNA基因测序探讨耐药性分子机制

为了探讨耐药性的分子机制，研究人员测定了217份血液样本中AR基因的整个编码区。这些血液样本来自80名去势难治性前列腺癌患者，所有患者均在接受阿比特龙治疗。

在初级激素治疗过程中，AR基因突变在前列腺癌中罕见，但出现去势抵抗后则不同。研究人员试图确定AR基因突变或拷贝数增加是否与阿比特龙耐药性相关。由于获取肿瘤组织切片对患者具有侵入性，研究人员采用非侵入性方法，即评估患者循环肿瘤DNA（ctDNA）来获取答案。

研究人员从97名患者中获得了足够多的ctDNA样本，并发现217份样本中有81份样本AR基因拷贝数增加。此外，16名患者的41份样本中AR基因存在非同义突变。80名患者中，40%出现AR基因拷贝数增加或突变。总体而言，无论是AR基因拷贝数增加还是突变，患者病情均比拥有正常AR基因的患者严重。

此外，该研究团队还识别了两个突变位点，这些位点在治疗前的常规样本中并未出现。研究人员在7名患者中找到了AR基因的突变点，并假设这与药物选择性压力有关。相比之下，患者AR基因拷贝数增加的趋势在治疗过程中并未改变。约30%未出现AR拷贝增加的患者最终出现了AR基因突变。这意味着血液AR基因可作为去势难治性前列腺癌评估的新指标，对早期治疗变化的评估具有重要意义。

本文作者写道：“之前曾有研究支持AR基因拷贝数增加与阿比特龙耐药性相关，也有研究发现AR拷贝数增加与阿比特龙敏感性相关。未来的研究可能有助于解释这两种结果的差异。”此外，研究人员指出，扩大测序范围可能有助于揭示与阿比特龙耐药性相关的额外突变。

华盛顿大学及霍普金斯大学的研究人员在论文评论中写道，了解耐药性的分子机制对发现新的临床治疗靶点和生物标志物至关重要。