前列腺癌是男性中最常见的恶性肿瘤之一，约每8名男性中就有1人一生中会罹患此病。尽管多数患者预后良好，但部分患者的肿瘤会突破前列腺包膜，发生远处转移，进入晚期阶段。在美国，前列腺癌是男性癌症相关死亡的第二大原因。大多数前列腺肿瘤保留腺体组织特征，表达腺细胞相关基因，其生长依赖雄激素（如睾酮）。因此，雄激素受体抑制剂成为转移性前列腺癌的主要治疗手段。然而，尽管初期疗效显著，几乎所有患者最终都会产生耐药性，导致疾病进展。

耐药性引发肿瘤身份转变

部分耐药肿瘤通过激活替代信号通路，改变细胞蓝图，使癌细胞丧失腺体特征，转而呈现干细胞样或其他细胞身份，这一过程被称为“转分化”。既往研究已证实，TP53和RB1基因的缺失与前列腺癌转分化密切相关，但具体机制尚不明确。为探究其机制，密歇根大学的研究团队分析了多种前列腺癌细胞系，比较了TP53和RB1缺失后细胞信号通路的变化。他们发现，这一转变涉及两个关键方面：腺体基因的沉默和干细胞样程序激活。该研究通讯作者、密歇根大学罗格尔癌症中心成员Joshi Alumkal博士指出：“我们观察到这一转变存在两面性：腺体基因丢失，同时细胞程序激活导致身份向干细胞转换。”

联合靶向两大通路增强抗肿瘤效果

研究团队此前已证实，BET溴结构域抑制剂可干扰前列腺癌细胞激活替代身份程序的能力，但单药无法永久阻止疾病进展。在本研究中，BET抑制剂再次表现出对癌细胞生长的抑制作用，但未能完全杀死癌细胞。随后，研究人员转向DNA甲基转移酶（DNMT）抑制剂，这类药物可重新激活被沉默的基因，包括在前列腺癌转分化过程中常被关闭的腺体基因。DNMT抑制剂已获FDA批准用于治疗血液癌症等疾病。当两种抑制剂联合使用时，前列腺癌细胞系的生长抑制效果显著优于单药治疗，小鼠移植瘤模型中也观察到类似结果。研究第一作者、Alumkal实验室研究专家Will Storck博士表示：“联合用药逆转了肿瘤中大部分基因表达变化，这令人鼓舞。更值得关注的是，即使在远低于推荐剂量的情况下，肿瘤生长也显著减缓，且小鼠耐受性良好。”

生物标志物有望指导早期干预

研究团队下一步计划鉴定介导抗肿瘤效应的关键基因，并探索是否可通过生物标志物筛选最可能受益的患者。同时，他们希望明确能否在转分化发生前阻止这一过程。Alumkal博士强调：“预防转分化的出现对患者生存至关重要。区分肿瘤永远不会发生转分化的患者与可能发生转分化的患者，将有助于我们有效且早期地使用这一治疗策略。”研究人员期望未来能开展临床试验，验证该联合方案在转分化前列腺癌患者中的疗效，并探索其是否适用于其他发生转分化的癌症类型，如肺癌和胰腺癌。