荷兰Hubrecht研究所的汉斯·克莱弗斯与左藤俊郎（当时是他实验室里的一位博士后）于2009年共同研发了一个强大的疾病研究新模型——由成人干细胞衍生而来、复制了肠道内皮细胞三维结构的“类器官”。这一突破性技术为疾病研究和药物筛选提供了前所未有的工具。

目前，全球已有100多个实验室正在利用不同类型的类器官研究癌症和其他疾病。克莱弗斯最近在接受《自然》杂志采访时，详细介绍了这一技术的发展潜力及其在精准医疗中的应用前景。

类器官的优势：超越传统细胞系

克莱弗斯指出，某些肿瘤对特定药物特别敏感或产生耐药性，其机制尚不完全清楚。靶向治疗虽可预测部分反应，但经典化疗药物如顺铂、5-氟尿嘧啶等常引发不可预测的肿瘤反应。类器官能够很好地模拟肿瘤细胞的基因表达，在基因测序与患者临床结果之间架起桥梁，从而更准确地预测药物疗效。

结肠癌类器官生物库的建立

克莱弗斯团队与博德研究所、桑格研究所合作，通过对20名结肠癌患者的取样研究，共同创建了一个类器官生物库。他们建立了非营利性质的Hubrecht类器官技术公司（HUB）来扩大生物库，并与全球学术团体共享，同时与15家公司开展药物研发项目。利用这些类器官，研究人员可以对几乎每个结肠癌患者的癌细胞进行培养、基因测序和药物反应测试，并应用遗传基因研究工具、荧光激活细胞分选法（FACS）等技术。

类器官向临床试验的推进

克莱弗斯团队正与荷兰阿姆斯特丹癌症研究所合作进行一项观测实验：从接受化疗的结肠癌患者中获取类器官，筛选常用治疗药物。患者仍接受标准治疗，同时收集类器官的反应数据。另一项试验则招募未接受标准治疗的晚期结肠癌患者，制作类器官并测试药物敏感性，为肿瘤医生提供个性化用药建议。由于需要测试大量药物，招募足够多的志愿者以产生充足数据至关重要。

类器官与异种移植的比较

异种移植是将患者肿瘤细胞移植到免疫抑制小鼠体内进行药物测试，而类器官原理相似，但优势明显：可对几乎无限数量的化合物及其组合进行测试，且不存在配型问题，几乎可为所有患者创建类器官。然而，类器官目前仍缺少一些关键元素，如免疫系统和微生物环境。克莱弗斯计划引入免疫细胞，以研究免疫治疗药物的效果；同时尝试将淋巴细胞与肿瘤类器官结合，或引入幽门螺杆菌等微生物到胃类器官中，以模拟更真实的疾病微环境。

类器官在药物组合测试中的应用

肿瘤在基因上具有异质性，同一肿瘤对药物的敏感性差异很大。类器官可进行数百万种药物组合的测试，从而探索基于基因测序的个性化治疗方案。

多种类器官的研究进展

迄今为止，研究人员已利用人体胚胎干细胞和其他干细胞培育出多种类器官，包括肝、肾、胰腺、食管、肺、气管、胃、眼睛、肠、前列腺、乳腺、大脑、视网膜、膀胱和腺垂体等。这些迷你器官虽不具备完整功能，但表现出独特的局部功能，在疾病治疗和药物研发中发挥了重要作用。

兰卡斯特的“迷你大脑”

2011年，维也纳分子生物技术研究所的博士后玛德琳·兰卡斯特意外培养出“迷你大脑”。她试图让人类胚胎干细胞形成神经元簇，但细胞未能附着培养皿底部，而是形成球形悬浮物。显微镜下，她发现其中包含视网膜暗细胞和各种类型的神经元，这些细胞自行聚合形成类似胚胎大脑的结构。自2008年日本研究人员首次利用干细胞形成大脑皮层分层球状体后，类器官研究开始腾飞。目前类器官仍不完美，缺少关键细胞类型，只能模拟早期发育阶段，且批次间差异大。但研究人员正努力完善技术，使其更复杂、更成熟。

克莱弗斯的个性化肠道器官

克莱弗斯团队采用肠干细胞培养类肠道：获取肠干细胞后，用类似细胞外基质的软胶作为人工基底膜培养，最终形成拥有突起空心球体的微型肠，具有典型的肠绒毛和隐窝结构。他们利用微型肠筛选药物，确定了Kalydeco（一种治疗囊性纤维化的特效药）对100名患者有效。此外，他们还利用大肠癌肿瘤细胞创建了类器官库，并与冷泉港实验室合作生成胰腺类器官，用于寻找针对特定肿瘤的最有效药物。

威尔斯的胃类器官

辛辛那提儿童医院医学中心的威尔斯团队采用成人干细胞创建了胃类器官。他们通过反复测试不同组合的生长因子，于2014年成功创建了腔状类器官。目前研究人员正利用该模型探讨胃发育和生理学问题，如胃酸分泌的调节因素，并计划通过原肠管生成其他迷你器官。

利特尔的“迷你肾”

澳大利亚国家健康与医学研究理事会的梅丽莎·利特尔致力于培育类肾器官。成年肾脏约有22-30种细胞，肾小体负责过滤血液形成尿液，但培养功能完整的类肾器官极具挑战。2013年，他们培养出含有两种胚胎肾细胞的类器官，具备肾祖细胞和肾小管细胞，但缺乏血管和间质，无法过滤尿液。这种胚胎肾类器官可作为检测候选药物毒性的工具。

武部贵则的“肝芽”与迷你肝

日本横滨市立大学的武部贵则目睹肝衰竭患者因缺乏移植器官而死亡，决心培育肝脏。他将间叶细胞、内皮细胞与成肝细胞混合培养2个月，自发形成三维结构的肝芽，类似妊娠5-6周的人类胎儿肝脏。与成熟肝细胞不同，肝芽在培养皿中可存活长达两个月。将十几个肝芽移植到小鼠体内后，两天内肝芽的微细血管便连接至小鼠血管，形成血液供应，并开始行使肝脏功能。在模拟肝衰竭的实验中，接受肝芽移植的小鼠大部分存活，而对照组大多死亡。