逆转录病毒是一类将自身遗传物质整合到宿主细胞基因组中的病毒，利用宿主细胞的蛋白质合成机器生产病毒蛋白并组装成新的病毒颗粒，进而感染更多细胞。其中最著名的逆转录病毒是人类免疫缺陷病毒（HIV），它是获得性免疫缺陷综合征（艾滋病）的病原体，具有极强的传染性，其病毒基因整合到人类免疫细胞后最终导致细胞死亡。

逆转录病毒将DNA插入宿主DNA是致病的关键步骤，这一过程由整合体（Intasome）——整合酶与病毒DNA的复合体——介导。由于HIV整合体研究难度较大，科学家此前主要研究原型泡沫病毒（PFV）作为模型，并认为所有逆转录病毒均采用四聚体整合酶。然而，2023年2月17日《自然》杂志发表的一项研究颠覆了这一认知：小鼠乳腺肿瘤病毒（MMTV）的整合体包含八个整合酶，形成八聚体结构。

由索尔克研究所（Salk Institute）和哈佛医学院（Harvard Medical School）组成的研究团队，利用单颗粒冷冻电镜技术解析了MMTV整合体的高分辨率分子结构。结果显示，MMTV的八聚体整合酶与PFV的四聚体整合酶在结构上存在显著差异，导致两者在整合过程中与宿主DNA的相互作用方式不同：PFV倾向于宿主基因组高度弯曲的区域，而MMTV更偏爱DNA直链。

“逆转录病毒DNA的整合机制比我们想象的更加多样化，这会形成完全不同的感染模式，”文章资深作者、索尔克研究所的Dmitry Lyumkis博士指出。这一发现不仅有助于深入理解HIV及其他逆转录病毒的感染机制，为HIV治疗提供新启示，还可能推动基因疗法的改良。

冷冻电镜技术具有无需结晶等传统成像技术无法比拟的优势。在结构分析中，蛋白质悬液在液氮温度下瞬间冷冻，使水分子保持类似液态的状态，再通过成像解析三维结构。近年来，冷冻电镜已成为X射线晶体衍射的有力竞争者，在分辨率上与之匹敌，且适用于难以结晶的大分子复合物，为结构生物学和药物研发带来革命性突破。

其他相关研究也凸显了冷冻电镜的重要性。例如，加州大学洛杉矶分校的周正洪教授与华南农业大学的孙京臣教授合作，利用冷冻电镜解析了呼肠孤病毒（Reoviridae）的基因组和转录酶复合体（TEC）结构，相关成果于2022年10月发表在《自然》杂志上。此外，甘氨酸受体（GlyR）作为神经系统主要抑制性神经递质甘氨酸的靶点，其突变与自闭症、过度惊吓等神经疾病相关。2022年9月，《自然》杂志发表了利用冷冻电镜解析甘氨酸受体高分辨率结构的研究，通讯作者为结构生物学专家Eric Gouaux，冷冻电镜专家程亦凡博士也参与了该工作。微管动态不稳定性在细胞分裂中至关重要，加州大学团队结合高分辨率冷冻电镜与独特成像分析，获得了原子水平的微管图像，并鉴定了末端结合蛋白（EB）在调控微管动态中的关键作用。