昼夜节律系统广泛存在于多种生物体中，调控着生理和行为的日常波动。近年来的研究表明，肠道微生物组在组成和功能上也表现出节律性振荡。然而，微生物群与宿主昼夜节律之间的具体关联机制尚不明确。Thaiss等人在小鼠模型中发现，肠道微生物的生物地理学分布和代谢活动的昼夜节律变化能够影响宿主肠道和肝脏的生理功能。该研究于2016年12月1日发表于国际顶级学术期刊《Cell》。

为阐明肠道微生物的昼夜节律变化，研究者将小鼠暴露于12小时黑暗和12小时光照的循环环境中。结果发现，结肠细菌的生物地理学出现实质性变化：光照期间上皮粘液层中的细菌数量减少，而黑暗期间数量达到峰值。某些物种，如典型的粘液性细菌Mucispirillum schaedleri，在上皮粘附方面表现出显著变化。宏基因组测序进一步显示，涉及趋化性、鞭毛运动和粘液降解的代谢途径也具有昼夜振荡特征。这些变化受进食模式和上皮屏障功能的影响，但不受宿主分子时钟的直接调控。

为评估微生物群振荡对宿主的影响，研究者分析了宿主转录组和表观基因组的节律性。使用抗生素处理和无菌小鼠模型发现，宿主肠道中的转录组和表观基因组分布发生显著变化。出乎意料的是，在微生物耗尽后，参与代谢平衡的基因和通路重新获得节律性，提示宿主可能通过补偿机制弥补肠道微生物组的缺失。通过克隆无菌小鼠并引入来自小鼠和大鼠的节段丝状细菌进行验证，发现只有表现出节律性上皮组织粘附的细菌才能影响宿主转录振荡的编程。

此外，转录节律不仅在肠道内表现出局部差异，与未经治疗的对照组相比，抗生素治疗和无菌小鼠的肝细胞也表现出不同的昼夜转录组变化。研究者推测，这可能是由于肠道微生物组的代谢产物节律变化所致。事实上，多种代谢物，包括氨基酸和多胺，在肠道和血清中均出现昼夜节律性振荡，而这些振荡在抗生素治疗或无菌小鼠中被消除。值得注意的是，喂食多胺缺乏食物的小鼠中，多胺和氨基酸不再表现出振荡丰度，同时肝脏昼夜转录组被重新编程以进行补偿。这表明肠道微生物组在维持宿主代谢节律中发挥关键作用。

总之，这项研究深入揭示了肠道微生物组在昼夜生理学以及外周器官转录活性调节中的作用，为治疗与昼夜节律时钟功能障碍相关的人类疾病提供了新的思路。

参考文献：Thaiss CA, et al. Microbiota Diurnal Rhythmicity Programs Host Transcriptome Oscillations. Cell. 2016;167(6):1495-1510.e12.