研究人员发现关键蛋白质调节低密度脂蛋白胆固醇的分子机制

蒙特利尔大学

在了解心血管疾病和某些癌症的相关机制方面迈出的关键一步中，一个由加拿大人领导的研究小组成功地实现了世界首创：他们找到了蛋白质 PCSK9 降解低密度脂蛋白（血液中最丰富的胆固醇颗粒）受体的分子机制。

蒙特利尔临床研究所（Montreal Clinical Research Institute）生化神经内分泌学研究室主任、蒙特利尔大学（Université de Montréal）医学教授纳比尔-G-塞达（Nabil G. Seidah）的这一发现发表在 1 月份的《分子新陈代谢》（Molecular Metabolism）杂志上。

他的研究工作是与巴黎萨克雷大学药物与健康技术系的 Carole Fruchart Gaillard 及其同事以及意大利比萨大学药学系的科学家合作完成的。

低密度脂蛋白会在血液中积聚，导致动脉粥样硬化和心脏病。低密度脂蛋白受体（LDLR）从血液中收集低密度脂蛋白并将其内化（主要进入肝脏细胞）的能力直接调节低密度脂蛋白及其相关胆固醇（LDLc）的水平。表面低密度脂蛋白受体促使低密度脂蛋白进入细胞，并在细胞内被捕获，然后低密度脂蛋白受体返回表面进行新一轮捕获。

与 PCSK9 蛋白有关的罕见病例

大多数家族性高胆固醇血症都与 LDLR 功能障碍有关。但更罕见的病例与 PCSK9 蛋白有关，Seidah 的实验室于 2003 年发现了这种蛋白。PCSK9 蛋白也存在于血液中，它与 LDLR 结合，促进肝细胞降解 LDLR，阻止其返回表面捕捉 LDL。一些高胆固醇血症患者体内有一种 "超级 PCSK9"，它能增强 LDLR 的降解作用。

近年来，患者可以获得高效的治疗方法，抑制血液中 PCSK9 的功能（称为单克隆抗体）或降低 PCSK9 的水平（称为 RNAi），从而产生更多的 LDLR，与传统的他汀类药物相比，可确保 LDLc 降低 60% 以上。

现在，Seidah及其团队的研究揭开了之前被误解的PCSK9将LDLR拖向溶酶体的机制的面纱，细胞在溶酶体中降解PCSK9-LDLR复合物。

由三种伙伴蛋白组成的复合物

Seidah 和他的团队在实验室中进行了结构分析，发现了由三种 PCSK9 伙伴蛋白（包括 LDLR、CAP1 和 HLA-C）组成的复合物。

作为免疫系统中的一种关键蛋白，HLA-C 被发现发挥着至关重要的作用：它将整个复合物导向溶酶体。HLA-C 可以识别 "自我"，还能刺激 T 淋巴细胞的抗肿瘤活性。

PCSK9 则通过提高细胞表面的 HLA-C 水平来防止肿瘤生长和相关转移。

最终，我们希望能够开发出抑制剂，阻止 PCSK9 和 HLA-C 的相互作用，并阻断 PCSK9 对 LDLR 和 HLA-C 的作用。

这一突破可应用于临床实践，治疗心血管疾病以及各种癌症和转移瘤患者。

"PCSK9与抑制性纳米抗体、CAP1和HLA-C的分子相互作用：Nabil Seidah 等人的论文 "PCSK9 与抑制性纳米抗体、CAP1 和 HLA-C 的分子相互作用：LDLR 水平的功能调控 "发表在 1 月份的《分子新陈代谢》（Molecular Metabolism）杂志上。

(责任编辑：泉水)

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