近日，中国科学院昆明动物研究所宿兵课题组与西藏大学、青海省高原医学科学研究院开展合作，在藏族高原适应遗传机制研究中取得进展。相关研究成果发表在《分子生物学与进化》（Molecular Biology and Evolution）上，昆明动物所副研究员彭忆，西藏大学教授崔超英，昆明动物所博士生和耀喜，西藏大学教授欧珠罗布，昆明动物所助理研究员张慧、杨德英等为文章第一作者，昆明动物所研究员宿兵、副研究员祁学斌和中国工程院院士、青海省高原医学科学研究院研究员吴天一为共同通讯作者。

藏族人群对高原低氧极端环境表现出了较好的适应能力，这种适应能力是长期自然选择的结果（Qi et al.Mol Biol Evol 2013）。然而，藏族人群的遗传适应如何通过分子水平的精细调控实现心、肺等氧交换和氧运输器官在高原低氧下的正常生理功能仍是未解之谜。宿兵课题组与崔超英、吴天一通过多年的紧密合作，对高原藏族与平原汉族人群间的全基因组遗传差异分析，发现了一批与藏族人群对高原低氧适应相关的候选基因，特别是在低氧信号通路中发挥重要功能的低氧诱导因子-2α （HIF-2α，由EPAS1基因编码）及其负调控因子脯氨酸羟化酶-2（PHD2，由EGLN1基因编码）。这两个基因在藏族人群中富集了很多藏族特有的高频序列变异，显示出强烈的达尔文正选择信号（Peng et al. Mol Biol Evol 2011）。采用大样本的基因全长重测序与遗传相关性分析，宿兵课题组在前期工作中率先鉴定出了EGLN1基因的一个非同义突变位点（D4E），这个位点在藏族人群中通过调节血红蛋白浓度产生低氧适应(Xiang et al. Mol Biol Evol 2013)。但是EPAS1对高原低氧适应的遗传机制及其与EGLN1等基因间的相互作用机制仍然不清楚。

宿兵课题组通过对EPAS1基因的全长精细测序发现藏族人群中受到强烈选择的变异位点都位于非编码区，提示这些藏族富集的变异很可能在转录水平参与调控。他们进一步对藏族人群中富集的32个EPAS1突变位点进行了大样本的遗传相关性分析、藏族胎盘组织的转录组分析、藏族新生儿脐带内皮细胞的低氧诱导实验、EPAS1基因敲除小鼠的低氧诱导实验等综合的遗传学分析和功能验证试验，发现藏族富集的EPAS1变异位点下调了EPAS1在脐带内皮细胞和胎盘中的表达水平；杂合EPAS1敲除小鼠表现出与高原藏族人群相似的对慢性低氧的生理钝化反应。除此之外，他们还发现EPAS1基因除了下调藏族人群在高原低氧环境中的血红蛋白水平外，可能还参与下调藏族人群的肺动脉压，进而实现对高原低氧环境的长期适应。这是宿兵团队在藏族人群对高原低氧环境适应机制研究中的又一阶段性成果，首次解析了高原适应关键基因EPAS1基因表达调控模式，向最终阐明人类对高原低氧极端环境适应的遗传机制迈出了重要的一步。

该项目得到了中科院先导B类项目、科技部“973”计划、国家自然科学基金微进化重大项目和西藏大学珠峰学者项目的支持。

EPAS1基因在藏族与平原人群间的等位基因差异及其LD关系（左图）与EPAS1基因敲除小鼠在长期低氧环境中的各项生理指标变化（右图）。