免疫疗法的成功使癌症治疗进入了新时代。近年来，美国FDA已批准多种癌症免疫疗法上市，包括免疫检查点抑制剂（如CTLA-4抗体、PD-1/PD-L1抗体）、双特异性抗体、溶瘤病毒、CAR-T疗法等。其中，免疫检查点抑制剂不仅被批准用于治疗黑色素瘤、非小细胞肺癌、头颈癌、肾细胞癌、经典型霍奇金淋巴瘤、膀胱癌、结直肠癌等多个适应症，一种名为Keytruda的PD-1抗体还被批准用于治疗携带微卫星不稳定性高或错配修复缺陷的实体瘤，这是FDA首次基于肿瘤生物标志物而非原发部位批准新药。

PD-1抗体联合溶瘤病毒效果喜人

如何扩大免疫疗法的受益人群是当前研究热点，联合疗法被认为是最终解决方案。2023年9月7日，《细胞》杂志发表论文《Oncolytic Virotherapy Promotes Intratumoral T Cell Infiltration and Improves Anti-PD-1 Immunotherapy》，报告了一项1b期临床试验结果。该试验纳入21名转移性黑色素瘤患者，测试PD-1抗体Keytruda与溶瘤病毒T-VEC的联合疗法。T-VEC于2015年获FDA批准用于晚期黑色素瘤，是首个获批的溶瘤病毒疗法。结果显示，联合治疗的客观缓解率达62%，显著高于单药治疗（通常约35%-40%）。第一作者兼通讯作者Antoni Ribas表示：“我们之前有假说认为这两种疗法会协同作用，对患者肿瘤活检证实了这一点。”

让“冷肿瘤”变“热肿瘤”

Ribas解释：“肿瘤可分为‘热肿瘤’（炎性肿瘤，内部和周围有大量免疫细胞）和‘冷肿瘤’（缺乏免疫细胞）。Keytruda等药物在热肿瘤中有效，但在冷肿瘤中无效。”溶瘤病毒T-VEC能优先感染并杀死癌细胞，同时刺激宿主抗肿瘤免疫反应，被视为一种免疫疗法。通过将T-VEC注射到肿瘤中，可将冷肿瘤转变为热肿瘤，使Keytruda发挥更强作用。试验中，患者在第0周和第3周接受两次T-VEC注射，第6周开始每两周接受Keytruda治疗并继续注射T-VEC。第6周时，多数肿瘤已浸润T细胞；第30周时，T细胞仍存在，但肿瘤细胞大部分消失。

有效性提高，安全性未恶化

21名患者的总缓解率为62%，其中完全缓解率约33%（肿瘤无法检测）。副作用包括疲劳、寒战和发热，与单药治疗相似，但3名患者出现更严重的自身免疫副作用（Keytruda已知风险）。研究者已启动III期随机对照试验，计划纳入来自100多个机构的660名患者，比较Keytruda+T-VEC与Keytruda+安慰剂的疗效。

同日另一篇《细胞》：靶向Tregs的联合疗法

同日，《细胞》杂志发表另一篇论文《NF-κB c-Rel Is Crucial for the Regulatory T Cell Immune Checkpoint in Cancer》。哥伦比亚大学团队发现，一种用于改善血液循环的药物pentoxifylline能提高免疫检查点抑制剂的疗效。通讯作者Sankar Ghosh教授指出：“检查点抑制剂在晚期黑色素瘤中治愈率仅约20%，我们认为存在另一种免疫抑制机制。”调节性T细胞（Tregs）可能抑制抗肿瘤免疫，但完全清除Tregs会导致自身免疫。研究显示，转录因子NF-κB家族成员c-Rel对Tregs功能至关重要。在黑色素瘤小鼠模型中，c-Rel缺陷的Tregs保护癌细胞能力受损，杀伤性T细胞攻击增强，且未引起自身免疫。Pentoxifylline作为c-Rel抑制剂，能阻断Tregs功能，增强检查点阻断疗效。团队计划开展临床试验验证这一联合疗法。