研究揭示了患者耐多药感染快速演变的新机制

牛津大学领导的一项研究为了解细菌感染患者如何产生抗菌素耐药性（AMR）提供了一个全新的视角。这项研究成果今天发表在《自然-通讯》（Nature Communications）杂志上，它有助于开发更有效的干预措施，防止易感患者出现抗菌药物耐药性（AMR）。

这项研究的发现对传统观点提出了挑战，传统观点认为，人们通常会被单一基因克隆（或 "菌株"）的致病细菌感染，而对抗生素治疗的耐药性是由于感染过程中发生的新基因突变的自然选择而产生的。研究结果表明，患者通常同时感染多种病原体克隆，抗药性的产生是对已有抗药性克隆的选择结果，而不是新基因突变的结果。

研究人员采用了一种新方法，研究了从病人身上采集的一种病原菌（铜绿假单胞菌）在抗生素治疗前后的遗传多样性和抗生素耐药性的变化。样本是从 12 家欧洲医院的 35 名重症监护室（ICU）病人身上分离出来的。铜绿假单胞菌是一种机会性病原体，是医院获得性感染的重要病因，尤其是在免疫力低下和重症患者中，据认为全球每年有超过 55 万人因此而死亡。

每位患者在入住重症监护室后不久都要接受铜绿假单胞菌筛查，之后定期采集样本。研究人员采用基因组分析和抗生素挑战测试相结合的方法，对患者体内的细菌多样性和抗生素耐药性进行量化。

研究中的大多数患者（约占三分之二）都感染了单一的假单胞菌菌株。由于在感染过程中出现了新的耐药性突变，AMR在其中一些患者中发生了演变，这支持了传统的耐药性获得模式。令人惊讶的是，作者发现其余三分之一的患者实际上感染了多株假单胞菌。

最重要的是，与单一菌株感染的患者相比，混合菌株感染的患者在接受抗生素治疗时，耐药性增加了约 20%。混合菌株感染患者耐药性迅速增加的原因是，在抗生素治疗开始时已经存在的耐药菌株经过自然选择而产生的。这些菌株通常只占抗生素治疗开始时病原体群体的少数，但它们携带的抗生素耐药基因使其在抗生素治疗中具有很强的选择优势。

不过，虽然在多菌株感染中 AMR 出现得更快，但研究结果表明，在这种情况下，AMR 也可能消失得更快。在没有抗生素的情况下培养单一菌株和混合菌株患者的样本时，与非 AMR 菌株相比，AMR 菌株的生长速度更慢。这支持了一种假设：AMR 基因具有适应性权衡作用，因此当没有抗生素存在时，它们会被选择性地抵消。与单一菌株群体相比，混合菌株群体中的这种权衡作用更强，这表明在没有抗生素治疗的情况下，宿主内部的多样性也会导致抗药性的丧失。

研究人员称，这些发现表明，与旨在防止感染过程中产生新的抗药性突变的干预措施（如降低细菌突变率的药物）相比，旨在限制细菌在病人之间传播的干预措施（如改善卫生条件和感染控制措施）可能是一种更有效的抗逆转录病毒干预措施。这在感染率较高的环境中可能尤为重要，比如免疫力低下的病人。

研究结果还表明，临床检测应转向捕捉感染中病原体菌株的多样性，而不是只检测少量病原体分离物（基于病原体群体实际上是克隆的假设）。这样就能更准确地预测抗生素治疗在个别患者身上是成功还是失败，就像测量癌细胞群的多样性有助于预测化疗的成功一样。

首席研究员、牛津大学生物系克雷格-麦克林（Craig Maclean）教授说："这项研究的主要发现是，由于对先前存在的耐药菌株进行了选择，在定植于不同铜绿假单胞菌种群的患者体内，耐药性会迅速演变。不同病原体在患者体内的耐药性进化速度差异很大，我们推测宿主内部的高度多样性可能解释了为什么假单胞菌等一些病原体能迅速适应抗生素治疗。

他补充说："随着时间的推移，我们用来研究病人样本抗生素耐药性的诊断方法变化非常缓慢，我们的研究结果强调了开发新诊断方法的重要性，这种方法将更容易评估病人样本中病原体种群的多样性。

世界卫生组织已宣布 AMR 是人类面临的十大全球公共卫生威胁之一。当细菌、病毒、真菌和寄生虫不再对抗生素等药物产生反应，使感染越来越难以治疗或无法治疗时，就会出现 AMR。尤其令人担忧的是多重耐药性病原菌的快速传播，现有的抗菌药物都无法治疗这种病原菌。2019 年，全球有近 500 万人死于 AMR。

伯明翰大学微生物学与感染研究所所长威廉-范-沙克教授（Willem van Schaik）（他没有直接参与这项研究）说："这项研究有力地表明，临床诊断程序可能需要扩大到包括来自患者的不止一株菌株，以准确捕捉重症患者定植菌株的遗传多样性和抗生素耐药性潜力。该研究还强调了持续开展感染预防工作的重要性，这些工作旨在降低住院病人在住院期间被机会性病原体定植并继而感染的风险。

剑桥大学微生物学与公共卫生教授莎伦-皮考克（Sharon Peacock）（没有直接参与这项研究）说："由包括铜绿假单胞菌在内的一系列微生物引起的耐多药感染是全球重症监护病房病人管理的一大挑战。这项研究的结果进一步证明了在重症监护室和更广泛的医院环境中采取感染预防和控制措施以降低感染铜绿假单胞菌和其他病原体风险的极端重要性。

(责任编辑：泉水)

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