作者：Grayson Kotzur，德克萨斯农工大学

 

a 实验设计示意图。将 Cre 依赖性辅助病毒（AAV-DIO-TVA（EnvA 受体）-mCherry 和 AAV-DIO-RG（狂犬病糖蛋白））注入 ChAT-Cre;D1-tdTomato (tdT) 小鼠的背内侧纹状体 (DMS)，3 周后在同一部位注入狂犬病病毒 (RV-GFP)。b 共焦显微照片显示注射部位和 DMS 中的病毒表达。c 病毒表达和 RV-GFP 逆行传播示意图。AAV-DIO-TVA-mCherry 和 AAV-DIO-RG 感染了 Cre 阳性胆碱能中间神经元（CINs）。RV-GFP 感染 TVA 阳性的 CINs（起始细胞表达 GFP 和 mCherry），用 GFP 标记突触前神经元。由于直接通路中刺神经元（dMSNs）被标记为红色（来自 D1-tdT），与起始 CINs 突触前的中刺神经元呈黄色（红绿重叠），而推测的间接通路 MSNs（iMSNs）呈绿色。d-h DMS 切片的共焦显微照片；*起始 CINs，***dMSN→CIN，^^iMSN→CIN，^CIN→CIN。 i 汇总数据显示，投射到 CINs 的 dMSNs（黄色）明显多于 iMSNs（仅绿色）；*p = 0.036。j 将 AAVretro-DIO-ChR2-eGFP （Channelrhodopsin-2）注入 D1-Cre;ChAT-eGFP 小鼠的黑质网状突起（SNr），并记录 DMS CINs。 k DMS 图像显示 ChR2-eGFP 在 dMSNs（细胞膜）中的表达和 eGFP 在 CINs（细胞质）中的表达。l 从 CINs 中记录到的光诱导抑制性突触后电流（oIPSCs）汇总。 m SNr 投影 dMSNs 的脉冲光刺激（470 nm，20 Hz，5 脉冲）抑制了 CIN 的发射。n = 4 只小鼠（i）和 8/3 只小鼠（l）。数据以平均值 ± SEM 表示。源数据以源数据文件形式提供。来源：Nature Communications (2023)。DOI: 10.1038/s41467-023-39623-x

据美国国立卫生研究院（NIH）估计，美国约有 5000 万人在可卡因或酒精使用障碍的挑战中挣扎。除了有据可查的健康风险外，对这些物质上瘾还会损害我们的认知灵活性，即在不同任务或策略之间进行适应和切换的能力。虽然以前的研究已经暗示了这种联系，但这种认知障碍的根本原因仍然难以捉摸。

 

认知灵活性在我们生活的各个领域都是至关重要的因素，包括学业成绩、就业成功和向成年过渡。随着年龄的增长，这种灵活性在缓解认知能力衰退方面发挥着重要作用。然而，认知灵活性的不足与学业缺陷和生活质量下降有关。

 

由德克萨斯农工大学医学院神经科学与实验治疗系副教授王军博士领导的一项研究，为我们提供了关于长期吸食可卡因或酗酒对认知灵活性的破坏性影响的新见解。

 

这项发表在《自然-通讯》（Nature Communications）杂志上的研究强调了大脑局部抑制回路在介导药物使用对认知灵活性的负面影响方面所起的作用。

 

使用药物会影响一组特定的神经元，这些神经元被称为纹状体直接通路中刺神经元（dMSNs），其投射到大脑中被称为黑质网状旁（SNr）的部分。相反，纹状体胆碱能中间神经元（CINs）会促进认知灵活性，这些神经元从纹状体接收有效的抑制信号。

 

"Wang说："我们的假设是，使用药物导致的dMSN活性增加会抑制CIN，从而导致认知灵活性降低。

 

"我们的研究证实，使用药物会诱导 dMSN 和 CIN 之间的抑制性交流发生长期变化，从而抑制认知灵活性。此外，dMSN-to-SNr脑回路强化了药物和酒精的使用，而相关的dMSN-to-CIN通路则阻碍了认知灵活性。因此，我们的研究为了解药物使用导致认知灵活性受损所涉及的大脑回路提供了新的见解。