43 kDa反式响应DNA结合蛋白（TDP-43）是一种与多种神经退行性疾病相关的RNA结合蛋白，其异常聚集形成的蛋白病变常见于阿尔茨海默病（AD）患者的海马区域，并与海马硬化（HS）密切相关。然而，APOE ε4等位基因作为AD最强的遗传风险因素，其与TDP-43蛋白病变及海马硬化之间的具体关联机制尚不明确。近期，一项基于两个大型衰老与痴呆研究队列（ROS和MAP）的研究深入探讨了三者之间的相互作用。

研究共纳入1044例具有完整尸检病理数据的参与者，包括APOE基因型、淀粉样蛋白-β（Aβ）沉积、tau蛋白螺旋纤维、路易体及TDP-43负荷等指标。通过横向及纵向认知测试评估年度全脑认知变化，并采用显微评估对中脑、内侧颞叶及新皮层区域进行TDP-43负荷定量。经性别和年龄调整后的回归模型显示：APOE ε4等位基因计数与TDP-43病变分期（OR=2.0）及TDP-43负担（OR=0.4，进展相关）呈显著正相关，而Aβ、tau螺旋纤维及路易体与TDP-43病变无显著关联。进一步分析表明，APOE ε4导致海马硬化风险增加（OR=2.1），但该效应主要经由TDP-43负担介导，而非APOE ε4直接作用。在调整Aβ和tau病变后，APOE ε4仍与死亡前认知能力下降显著相关；然而，一旦纳入TDP-43负担作为协变量，APOE ε4与认知下降的关联完全消失。

研究采用准贝叶斯蒙特卡罗方法验证了上述路径：APOE ε4通过促进TDP-43蛋白病进展，间接增加海马硬化风险，并独立于阿尔茨海默经典病理途径驱动认知衰退。这一发现揭示了TDP-43蛋白病作为老年认知损伤独立病理机制的重要性，为未来针对TDP-43的干预策略提供了理论依据。