在大脑中，绝大多数突触由星形胶质细胞的细小分支包裹，形成复杂的细胞连接网络。这些胶质细胞不仅提供结构支持，还在突触的形成、塑造和功能调节中发挥关键作用。尽管已有研究揭示星形胶质细胞通过分泌蛋白调控抑制性突触的机制，但其具体的连接方式和调控途径仍未完全明晰。

星形胶质细胞与突触之间的连接像一个“黑盒子”，充满了多种蛋白质。为了揭示这些蛋白质的作用，研究人员采用邻近标记（Proximity Labeling, PL）技术，将具有邻近标记功能的酶与目标蛋白融合，通过酶催化的共价修饰，将邻近的蛋白质标记为生物素，从而实现蛋白质相互作用的研究。其中，iBioID邻近标记技术是利用生物素连接酶进行蛋白质标记的代表方法。

2020年11月11日，杜克大学医学院细胞生物学系的Cagla Eroglu和Scott H. Soderling团队对该技术进行了升级，开发出化学遗传的iBioID邻近标记技术，能够标记星形胶质细胞与神经元之间的胞外连接。这项技术揭示了星形胶质细胞与神经元通过NRCAM（神经元细胞粘附分子）桥接的连接方式，并通过抑制性突触支架蛋白gephyrin的作用，维持抑制性突触的稳定性。

研究中，科学家将携带表达在星形胶质细胞表面的TurboID和在神经元表面表达的Split-TurboID的AAV病毒注射到动物体内，使得在星形胶质细胞和神经元接触区域，两个酶片段能够重组，从而实现特异性标记。这一技术几乎可以完整呈现星形胶质细胞与神经元之间的胞外连接结构。

蛋白组学分析显示，约有3171种蛋白质存在于星形胶质细胞与神经元之间的间隙中。研究进一步筛选了Teneurin-2（TENM2）、Teneurin-4（TENM4）和NRCAM作为潜在的桥接分子。敲除TENM4后，成年小鼠皮层中星形胶质细胞的体积减小，分支进入神经纤维的比例降低；而敲除TENM2没有明显影响。令人意外的是，敲除NRCAM后，星形胶质细胞与神经元的接触反而增加，提示NRCAM在连接中的特殊作用。

免疫荧光实验显示，NRCAM主要定位于星形胶质细胞的突触区域，尤其是兴奋性和抑制性突触。敲除NRCAM后，星形胶质细胞的分支与抑制性突触之间的距离显著增加，但对兴奋性突触没有影响。补充人源NRCAM蛋白可以恢复这一距离，表明NRCAM介导星形胶质细胞与抑制性突触的粘附作用。

在成年小鼠中，特异性敲除星形胶质细胞上的NRCAM导致皮层中抑制性突触数量减少，抑制性突触电流减弱。而补充人源NRCAM后，抑制性突触的数量得以恢复。这些结果表明，星形胶质细胞表达的NRCAM与神经元的gephyrin蛋白形成复合物，是维持抑制性突触稳定的重要分子机制。

**总的来说，本文揭示了星形胶质细胞通过NRCAM分子调控抑制性突触的形成与稳定，为理解神经胶质细胞在突触调控中的作用提供了新的机制基础。这一研究也提示，星形胶质细胞可能具有调节神经网络兴奋性与抑制性的潜能，未来或成为神经疾病干预的潜在靶点。**

【参考文献】

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41586-020-2926-0