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大脑皮层由数目庞大的多种神经元组成。其中，释放兴奋性神经递质谷氨酸的锥体细胞（pyramidal cell，PC）是皮层的主体神经元，发出的轴突主要投射至其他脑区；释放抑制性神经递质γ-氨基丁酸（GABA）的神经元主要是中间神经元，发出的轴突仅在其胞体所在的局部脑区形成分枝。神经元之间通过突触连接形成各种功能神经环路、执行计算功能。解析神经环路的连接规律成为当今神经科学的研究热点。

自突触（Autapse或Auto-synapses）是一种特殊的突触结构，指神经元的轴突与自身的树突或胞体形成的突触连接【1】。由于自突触在人工培养的神经元上常常被观察到，而且突触数目很多，所以开始被认为是一种错误的或冗余的突触连接模式。但后来的神经解剖学发现，中枢神经系统不同类型的神经元都存在自突触现象，包括纹状体、新皮层和海马区域的神经元【2-5】；并且，电生理记录表明，抑制性的自突触（GABA能自突触）存在于一种特定类型的中间神经元——快发放神经元（fast-spiking interneuron）【6】，其激活会抑制后续动作电位产生，并调节中间神经元放电的精确度，这说明自突触作为一种功能性结构在神经发放中起着调节作用【7,8】。

GABA能自突触在调节自身动作电位发放的准确性方面起到重要作用。虽然形态学的研究发现兴奋性锥体细胞也存在自突触，但是一直没有生理学的证据表明这些自突触结构是否有功能，是否调节神经元的信号处理。这些疑问存留至今，部分原因可能在于锥体细胞的动作电位（或电流）的时程较长，自突触介导的突触后反应与动作电位（或电流）在时间上存在重合，因此不易检测到自突触的突触后反应。

为了克服这一难题，北师大舒友生组采用轴突膜片钳记录技术【9】同时记录一个神经元的胞体和轴突，并在靠近胞体的一端用双光子激光将轴突烧断，从而阻断了动作电流从轴突回传到胞体，但并不影响其传到轴突末梢，介导突触传递。此时，如果自突触存在，刺激轴突便能在胞体上记录到清晰的自突触电流（图1）。

图1. 轴突激光烧断技术揭示兴奋性自突触的存在。A（左）实验示意图；（中）轴突-胞体双记录，白色箭头为激光烧断的位置，白色三角为自突触的位置；（右）自突触的放大图。b胞体记录显示激光烧断后能观察到清晰的自突触电流。

利用该方法，研究人员在小鼠前额叶皮层发现自突触选择性地出现在第V层的大锥体细胞中，特别是那些投射到皮层下脑区的锥体细胞拥有更多的自突触（约85%往缰核投射的细胞和60%往脑桥核投射的细胞，存在自突触）。第V层中往对侧皮层投射的神经元和第II、III层的锥体神经元却很少有自突触。在外科手术切除的成年人类的额叶组织中，也有约30%的第V层锥体细胞拥有自突触。这些结果表明兴奋性自突触选择性地存在于特定类型的锥体细胞中，而且是包括人在内的哺乳动物皮层锥体细胞的共性结构。研究进一步发现，与神经元之间形成的突触不同，自突触的突触后反应强度非常大（约5倍于相邻两个锥体细胞间突触的强度）。令人诧异的是，自突触电流中只有AMPA成分，没有NMDA成分，提示其受体组成与常规突触不同。11月21日，这项研究以Autapses enhance bursting and coincidence

detection in neocortical pyramidal cells为题在线发表于Nature Communications。

那么，自突触的有什么样的生理功能呢？通过电导钳（Dynamic clamp）实验发现，增大自突触强度，细胞簇状发放增加。与此相印证，药物阻断自突触传递后，细胞的簇状发放减弱。研究还发现，只有AMPA成分的自突触缩短了细胞整合其他突触输入的时间窗口，使得细胞成为非常好的重合事件检测器（Coincidence detector）。

重合事件检测是神经元处理信息的一种重要方式。单个动作电位所引起的兴奋性突触后电位（EPSP）较弱，达不到动作电位发放阈值，因此细胞往往需要整合多次突触输入才能发放，产生输出信号。考虑到EPSP幅度会随时间衰减，因此只有当这些突触输入事件在特定的时间窗口内同时发生（即重合，coincidence）时，细胞才能有效整合这些输入，达到动作电位发放阈值，将信息往下传送。

现实中的突触输入事件是包含噪声、复杂多样的，而重合的时间则是有限的，但是代表了这些事件是相关的。比如，不同来源的感觉信息在短暂的时间窗内到达神经元，则可发生信息整合并产生输出信号；如果超出这个时间窗，则这些信息不会发生整合而产生输出信号。因此重合事件检测有助于细胞在纷繁复杂的输入信息中作出有选择的、准确的反应，即只对相关的两个或多个不同来源的信息做出响应。

本研究发现，自突触的特点使其在突触整合方面起到重要作用（图2）。一方面，自突触只表达AMPA受体；相比于NMDA受体，AMPA受体的动力学快，有效缩短了细胞整合其他突触输入的时间窗口。另一方面，自突触强度非常大，超过了AMPA受体开放造成的分流抑制效应。因此自突触所形成的这种短促而强烈的正反馈，不仅提高了重合事件整合的准确性，还增强了神经元的反应性，提高对弱的输入的整合效率。

图2. 通过电导钳的方法在记录的神经元上插入虚拟的自突触（alpha-synapse），让自突触表达AMPA受体或AMPA+NMDA受体。实验发现，仅表达AMPA受体的自突触（左）在非常短的时间窗内对第二个突触输入做出响应，即产生动作电位（蓝色）；而如果自突触表达AMPA+NMDA受体（中），整合的时间窗则变得很宽。右：统计数据。

综上，自突触具有突触传递功能，其形成具有细胞特异性；自突触的激活可增强神经元的反应性，促进簇状发放，并且有利于对重合事件的检测。因此，自突触在调节神经元信号处理方面发挥重要作用。这项研究有力地证明了自突触不是冗余的，不是随机的，而是与细胞类型的功能相适应的重要结构。细胞的簇状发放有利于提高突触传递的忠实性和非线性整合，从而有效地把皮层信息往皮层下核团传递，增强脑区间的功能性连接（Functional connectivity）（图3）。在一些脑疾病中，脑区间功能连接出了问题（如孤独症等），自突触的结构和功能变化可能是其病理基础。在接下来的研究中，舒友生实验室拟着手研究孤独症、精神分裂等疾病状态下自突触的结构和功能变化，为深入揭示这些脑疾病的发病机理提供新的思路。

图3. 兴奋性自突触及其功能。自突触仅表达谷氨酸的AMPA受体，不表达NMDA受体。自突触促进神经元的簇状发放，增强脑区间的功能性连接。

该论文是北京师范大学与三博脑科医院的合作成果。博士研究生柯蔚、何全胜，以及尹璐萍博士和郑芮博士为共同第一作者。

参考文献

1. van der Loos, H. & Glaser, E. M. Autapses in neocortex cerebri: synapses between a pyramidal cell’s axon and its own dendrites.Brain Res. 48, 355–360 (1972).

2. Park, M. R., Lighthall, J. W. & Kitai, S. T. Recurrent inhibition in the rat neostriatum.Brain Res.194, 359–369 (1980).

3. Lübke, J., Markram, H., Frotscher, M. & Sakmann, B. Frequency and dendritic distribution of autapses established by layer 5 pyramidal neurons in the developing rat neocortex: comparison with synaptic innervation of adjacent neurons of the same class.J. Neurosci.16, 3209–3218 (1996).

4. Thomson, A. M., West, D. C., Hahn, J. & Deuchars, J. Single axon IPSPs elicited in pyramidal cells by three classes of interneurones in slices of rat neocortex.J. Physiol. 496, 81–102 (1996).

5. Cobb, S. R. et al. Synaptic effects of identified interneurons innervating both interneurons and pyramidal cells in the rat hippocampus.Neuroscience79, 629–648 (1997).

6. Jiang, M. et al. Enhancement of asynchronous release from fast-spiking interneuron in human and rat epileptic neocortex.PLoS Biol.10, e1001324 (2012).

7. Bacci, A., Huguenard, J. R. & Prince, D. A. Functional autaptic neurotransmission in fast-spiking interneurons: a novel form of feedback inhibition in the neocortex.J. Neurosci.23, 859–866 (2003).

8. Bacci, A. & Huguenard, J. R. Enhancement of spike-timing precision by autaptic transmission in neocortical inhibitory interneurons.Neuron49, 119–130 (2006).

9. Shu, Y., Hasenstaub, A., Duque, A., Yu, Y. & McCormick, D. A. Modulation of intracortical synaptic potentials by presynaptic somatic membrane potential.Nature441, 761–765 (2006).