路德维格癌症研究中心（Ludwig Cancer Research）的一项研究发现了一对基因，这对基因在肿瘤内一种免疫细胞中的表达可预测癌症患者的预后，并且与肿瘤微环境中多种细胞参与的控制人类癌症的庞大基因表达程序网络有关。

 

洛桑大学的米卡埃尔-皮特（Mikaël Pittet）领导的研究人员在本期《科学》（Science）杂志上报告说，肿瘤相关巨噬细胞中CXCL9基因表达量较高的患者的临床预后远远好于免疫细胞中SPP1基因表达量较高的患者。他们发现，表达前一种基因的巨噬细胞总是准备攻击癌细胞，而表达 SPP1 的巨噬细胞则处于支持肿瘤生长的状态。然而，最引人入胜的发现是，当肿瘤微环境（TME）中 CXCL9 与 SPP1 的比例较高时，TME 中其他细胞的基因表达程序也显示出类似的抗肿瘤倾向；另一方面，CS 比例较低时，整个 TME 中的亲肿瘤基因表达特征总是伴随着较低的 CS 比例。

 

"Pittet说："我们非常惊讶地发现，仅仅这一个参数--主要由巨噬细胞表达的两个基因的比值--就能告诉我们这么多有关肿瘤的信息。"多种类型的实体瘤都是如此。这意味着，尽管肿瘤非常复杂，但肿瘤的微环境却有一套明确的规则。我们在这项研究中描述了其中的一条规则。

 

Pittet指出，如果在前瞻性临床研究中得到进一步验证，CS比值可能会成为一个易于测量的分子标记，用于判断患者的预后，并成为治疗管理的有用工具。除此之外，该研究发现的跨细胞类型的关联基因表达特征网络还揭示了开发药物的几个潜在分子靶点，这些药物可能会使TME进入更易受免疫疗法等治疗方法影响的状态。

 

TME中的非癌细胞在肿瘤的生长和存活中起着至关重要的作用。这些细胞包括制造组织分子填充物的成纤维细胞、构建血管的内皮细胞、排列体腔的上皮细胞以及各种帮助或阻碍肿瘤生长的免疫细胞。针对这些细胞治疗癌症的可能性非常诱人，因为它们与恶性细胞不同，不会迅速突变，因此不太可能对疗法产生抗药性。

皮特和他的同事们对TME在不同肿瘤之间的差异程度很感兴趣。为了找出答案，他们对51名头颈部癌症患者的52个原发性和转移性肿瘤进行了无偏见的分析，研究在单个细胞中捕捉到的、但在整个肿瘤中进行统计分析的全局基因表达与患者预后的对应关系。

 

这种方法发现，CXCL9和SPP1（这两个基因在单个巨噬细胞中的表达是互斥的）与预后密切相关，而这在其他实体瘤中也是如此。Pittet 及其同事发现，与目前使用的标记物相比，这两个基因的表达与巨噬细胞的抗肿瘤或亲肿瘤 "极性 "的关系更为密切。

 

值得注意的是，CXCL9 和 SPP1 的表达比例（称为 CShi 或 CSlow）与头颈部肿瘤中其他类型 TME 细胞的状态以及与促癌和抗癌效应相关的几种现象大体一致。例如，CShi肿瘤往往浸润有B淋巴细胞、T淋巴细胞和树突状细胞，这些细胞都能促进抗肿瘤免疫。此外，这些肿瘤中的其他细胞类型也参与了信号分子和途径，从而助长炎症或以其他方式激发免疫反应。

 

同时，CSlow 肿瘤具有与癌症生长和进展相关的基因表达特征，如适应缺氧、形成新血管和诱导细胞转化，从而推动癌症转移。

 

"皮特说："只要观察一下巨噬细胞中这两种基因的比例，就能推断出肿瘤细胞、内皮细胞、成纤维细胞的分子活性--你说得出来。皮特说："这种惊人的一致性意味着肿瘤并不是一个混乱的地方，TME内的所有这些细胞状态都是协调的。这些信息有可能对制定癌症治疗的精准医学策略非常有用。

 

皮特和他的同事们接下来将研究在他们的研究中发现的基因表达网络是否可用于前瞻性地预测病人的预后或衡量对各种疗法的可能反应。他们还将更详细地研究TME中基因表达的其他协调轴，它们如何与CS比值相互作用，以及二者如何相互影响。

 

"Pittet说："最大的问题是，以患者受益为目标，对这一网络进行干预治疗的最佳方法是什么？

More information: Ruben Bill et al, CXCL9:SPP1 macrophage polarity identifies a network of cellular programs that control human cancers, Science (2023). DOI: 10.1126/science.ade2292